Granulomatosi di Wegener: presentazione clinica e terapia

Alessandra Sorano Vasculiti

La granulomatosi di Wegener è una malattia a carattere infiammatorio che colpisce prevalentemente i vasi sanguigni (sia arteriosi, che venosi) di piccolo calibro, ma che in una certa misura può  interessare anche quelli di medio calibro. Proprio perché il vaso è il bersaglio di tale patologia, si suole classificarla nel contesto delle vasculiti.
La malattia deve il suo nome al medico tedesco, Friedrich Wegener, che per primo descrisse le caratteristiche di questa forma clinica, sebbene già identificata in precedenza da uno studente di medicina. Nel tempo, una volta appresa la sua adesione al partito nazista, gli organi competenti decisero di optare per una denominazione più scientifica, tutt’oggi ancora in uso, che è quella di: “granulomatosi con poliangioite”.
In termini epidemiologici si tratta di una condizione relativamente rara che sembra aver subito un incremento nell’ultimo decennio (in realtà si diagnostica più frequentemente, perché si comincia a conoscerla meglio!).
L’età media d’insorgenza del quadro si attesta intorno ai 40 anni di età, e tipicamente tende ad interessare il sesso maschile con una leggera prevalenza.

Nel complesso è possibile individuare due fasi distinte della storia naturale della patologia: una fase di piena attività, coincidente con un’infiammazione intensa; e una fase di remissione, in cui vi è una regressione della sintomatologia. L’evolutività della malattia prevede che continuamente si passi da una fase di attività a una di quiescenza; e dal momento che non esiste ad oggi una cura risolutiva, a livello terapeutico non si può che agire a livello del sistema immunitario con lo scopo di prolungare il più possibile la fase di remissione dei sintomi.

Caratteristiche anatomo-patologiche della malattia

La malattia è una vasculite a carattere necrotizzante, ovvero rientra in quel gruppo di patologie in cui l’infiammazione di base è causa a lungo andare della necrosi del tessuto (morte).
La lesione elementare (cioè quella che contraddistingue il quadro) è il granuloma: una lesione rotondeggiante che nasce dall’alternanza di più strati concentrici. Partendo dal centro ritroviamo: una zona di tessuto non vitale (necrosi); un alone di macrofagi (cellule che fungono da spazzini nei nostri tessuti); e in periferia, cellule del sistema immunitario (linfociti).
La strutturazione del granuloma, soprattutto per la sua porzione centrale cavitata (quando il tessuto muore, infatti, si crea una sorta di vuoto) e per la sua prevalente localizzazione nella parete dei vasi polmonari, fa sì che si possano confondere con ascessi polmonari.

A livello macroscopico gli organi prediletti sono il polmone e il rene; elemento, questo, che la accomuna ad altre forme di vasculiti come la sindrome di Charg-Strauss e la poliangioite microscopica. Ciò nonostante la naturale evoluzione della patologia prevede che anche altri distretti del nostro corpo possano essere colpiti e di volta in volta dare delle manifestazioni specifiche.

Manifestazione clinica della poliangioite

La classica presentazione clinica della malattia di Wegener include una problematica a livello delle alte vie respiratorie, che di fatti si rileva in circa il 90% dei casi all’esordio.
I sintomi caratteristici di tale coinvolgimento sono:

  • Infiammazione della mucosa nasale: il paziente riferirà di sentire il naso ostruito, come se avesse un raffreddore. L’infiammazione si manifesta anche con la presenza di muco purulento o sanguinolento, sinusite, etc.
  • Raucedine: non è un sintomo molto frequente;
  • Otalgia, calo uditivo e otorrea: in altre parole il paziente avvertirà dolore a livello delle orecchie, con un possibile riscontro di secrezioni a livello del padiglione auricolare;
  • Mastoidite: infiammazione delle celle mastoidee, ovvero delle regioni che si trovano posteriormente e in basso rispetto alle orecchie.

Il corteo di sintomi con cui si manifesta la patologia deriva dalla sede specifica che di volta in volta è interessata; per cui, nel dettaglio, si ha un coinvolgimento di:

  • Trachea e bronchi: spesso il loro interessamento non si manifesta con sintomi specifici; al massimo si possono rilevare tosse e alterazioni del tono di voce. L’unico problema più consistente deriva da quelle situazioni in cui la presenza di granulomi nella parete dei vasi causa un’ostruzione a livello dei bronchi; in quel caso bisogna procedere con manovre di tipo interventistico che ripristino la pervietà del lume respiratorio.
  • Polmone: l’interessamento polmonare è uno dei tratti distintivi della granulomatosi di Wegener; addirittura la si rileva all’esordio in circa la metà dei pazienti. Spesso la scoperta di questo coinvolgimento avviene tramite una radiografia del torace, più che tramite sintomi specifici.

Nel dettaglio il paziente accusa:

  • Tosse;
  • Emottisi: perdita di quantità variabili di sangue dal naso;
  • Dispnea: o anche descritto come affaticamento respiratorio. Il paziente percepisce una certa difficoltà quando respira.
  • Rene: il coinvolgimento renale consiste in una glomerulonefrite rapidamente progressiva, che nel 20% dei casi è già presente all’esordio. Inizialmente si presenta con alterazioni urinarie, come la perdita di sangue o proteine nelle urine; con il tempo, invece, tende ad evolvere verso una forma di insufficienza renale grave. 

Altre manifestazioni:

  • Apparato muscolo-scheletrico: nel 67% dei casi si rilevano artralgie e mialgie;
    -Nervi: la poliangioite granulomatosa spesso si manifesta anche sotto forma di neuropatia periferica, che potenzialmente può coinvolgere qualsiasi nervo;
    Occhio: uveite, cheratite, congiuntiviti, scleriti. Spesso si rileva un proptosi: dietro l’occhio si formano dei granulomi che occupando spazio spingono il bulbo oculare verso l’esterno;
    Cute: il paziente mostra una serie di lesioni non specifiche come le ulcere, i noduli o ad esempio le vescicole o le papule (queste ultimi si trovano frequentemente nel gomito),
    -Cuore: non è uno tra gli organi più colpiti, ma può essere preso in considerazione in un 16% dei casi in cui si presenta con un interessamento coronarico, o con un’infiammazione a livello del miocardio o del pericardio.

La terminologia più appropriata prevede che la patologia sia definita come localizzata, quando è confinata all’apparato respiratorio, e generalizzata, se estesa all’intero organismo (con coinvolgimento, quindi, di diversi vasi a livello di vari organi).

In conclusione è opportuno porre l’attenzione su una particolare criticità della malattia: la sua presentazione clinica. Molto spesso il paziente non presenta sintomi, se non nel momento in cui la patologia ha già fatto gran parte del suo corso; e per di più quando da segno di sé precocemente, lo fa tramite sintomi o segni che non sono caratteristici, anzi spesso sono fuorvianti.
Sicuramente si tratta di una patologia rara, quindi non rientra spesso tra le prime ipotesi diagnostiche; ma è pur vero che nelle fasi iniziali i sintomi presenti ricordano quelli di un banale raffreddore e per tanto vengono inconsapevolmente mal curati.
Tutto ciò, unito al fatto che la causa della patologia non sia ancora nota, rende il quadro complesso e dalla difficile interpretazione.

Cause della malattia

La causa della patologia non è nota. Diversi studi hanno messo in luce il possibile coinvolgimento di fattori sensibilizzanti che rendano il paziente più suscettibile alla comparsa della malattia.
Tra questi ricordiamo:

  • Sostanze inalate: un esempio è dato dai cristalli di silicio;
  • Deficit genetico dell’alfa-1-antitripsina;
  • Fattori infettivi: si è notato che nei pazienti affetti da granulomatosi con poliangioite vi sono livelli di colonizzazione della mucosa nasale da parte dello Stafilococco aureo, tre volte superiori rispetto a quelli d’individui sani.

A prescindere dai fattori genetici e ambientali implicati, si ritiene che un ruolo patogenetico lo assolvano gli autoanticorpi rivolti contro alcune strutture citoplasmatiche dei neutrofili (cellule della linea bianca del sangue), che si ritrovano nel sangue di questi pazienti.
A tal proposito si è visto che c’è una differenza tra le due varianti cliniche di granulomatosi: nelle forme generalizzate c’è positività agli autoanticorpi, mentre nelle forme limitate c’è negatività degli stessi. Questo fattore potrebbe essere sfruttato, quindi, per predire l’evoluzione clinica della malattia; sebbene al momento si tratti soltanto di una supposizione.

Complicanze della Granulomatosi di Wegener

Le complicanze del quadro insorgono più frequentemente nel momento in cui la patologia non è adeguatamente trattata.
Le condizioni più frequenti sono:

  • Perforazione del setto nasale: si ha il cosiddetto “naso a sella”;
  • Ulcere della mucosa orale: dovute a un’infiammazione cronica;
  • Ostruzione sub-glottica: complicanza temibile;
  • Paralisi del nervo faciale: spesso è conseguenza dell’otite ricorrente, più che dell’interessamento del nervo in sé;
  • Perdita dell’udito;
  • Perdita della vista;
  • Emorragia a livello degli alveoli polmonari;
  • Insufficienza renale progressivamente ingravescente;
  • Infarto del miocardio;
  • Anemia normocromica e normocitica: tipica delle malattie infiammatorie croniche.

Diagnosi di granulomatosi con poliangioite

La diagnosi della granulomatosi di Wegener si basa sull’associazione di una valutazione clinico-strumentale con un reperto bioptico.
L’analisi clinica prevede la raccolta d’informazioni relative alle caratteristiche dei sintomi che il paziente accusa: tempi, modalità di insorgenza, intensità, localizzazione, etc.
L’approccio strumentale, invece, richiede l’esecuzione di una radiografia toracica, grazie alla quale evidenziare anomalie a carico del parenchima polmonare, che possono eventualmente essere approfondite con tecniche di imaging più sofisticate.
In ultimo, per formulare una diagnosi certa, si rende necessaria l’esecuzione di una biopsia (indagine tissutale) che possa dimostrare la presenza di granulomi nella compagine della parete del vaso. Nonostante il tessuto più accessibile sia la cute, spesso l’analisi a questo livello non è soddisfacente, per cui si tende a prediligere la biopsia sulla mucosa nasale.

Gli esami laboratoristici richiesti, invece, sono:

  • Esami del sangue: spesso il paziente è anemico e presenta un incremento dei globuli bianchi;
  • Ricerca di autoanticorpi: sono caratteristici i C-ANCA (diretti contro elementi del citoplasma dei neutrofili);
  • Esame del sedimento urinario: è un esame utile per intercettare un precoce coinvolgimento renale;
  • Lavaggio bronco-alveolare: è utile per dimostrare la presenza di un eccesso di neutrofili a livello delle basse vie aeree. La loro presenza è suggestiva di un processo infiammatorio.

I criteri classificativi della poliangioite di Wegener sono variabili e cambiano frequentemente nel corso degli anni, perché tengono conto delle nuove scoperte.
Secondo le ultime ipotesi classificative bisogna prendere in considerazione quattro parametri diagnostici:

  • infiammazione a livello delle alte vie aeree;
  • radiografia toracica con compromissione polmonare data dalla presenza d’infiammazione e granulomi (bilaterali e spesso alle basi dei polmoni);
  • alterazioni del sedimento urinario;
  • alterazioni caratteristiche (con granulomi in necrosi) dimostrate a livello di vasi o strutture extra-vascolari.

Diagnosi differenziale

Nel momento in cui si sospetta che il paziente abbia la poliangioite granulomatosa bisogna prendere in considerazione una serie di parametri grazie ai quali fare un confronto tra patologie simili e orientare meglio la diagnosi.
Ecco alcuni plausibili esempi:

  • Quando prevale la componente granulomatosa, la differenziale si fa con le altre vasculiti, con forme neoplastiche o con forme granulomatose su base infettiva come la sarcoidosi;
  • Nelle forme in cui compare un’alveolite emorragica, si pone una diagnosi differenziale con il LES, con la sindrome di Goodpasture (che per altro da anche un duplice coinvolgimento polmonare e renale), con l’edema polmonare e con polmoniti da microorganismi opportunisti;
  • Quando sono presenti: febbre, aumento dei globuli bianchi e livelli idro-aerei (nel radiogramma si vede una separazione tra una fase liquida e una aeriforme), bisogna distinguere la granulomatosi da un ascesso polmonare.

Terapia

Il trattamento cambia in funzione del tipo di presentazione clinica che il paziente manifesta.
In termini generali la terapia di prima scelta è considerata un’associazione di boli di ciclofosfamide e corticosteroidi. Negli ultimi anni, però, è stato introdotto in commercio un nuovo farmaco conosciuto con il nome di Rituximab (capace di ridurre i linfociti B), che riesce a indurre una remissione dei sintomi sia nelle forme generalizzate, sia nelle forme con prevalente coinvolgimento renale; il tutto con effetti tossici minori.
Nelle forme limitate, invece, si tenta di usare farmaci immunosoppressori meno tossici come l’azatioprina e il metotrexato, o ancora si utilizzano farmaci come il Trimetoprim che risulta anche molto efficace nell’indurre una fase di mantenimento della malattia.

Stime prognostiche

La patologia ha il 90% di mortalità a due anni se non adeguatamente riconosciuta e trattata farmacologicamente. Da ciò si evince l’importanza di un trattamento precoce e al contempo si percepisce quanto utile possa essere l’evoluzione della ricerca in questo campo.

Fonti:
-Medicina interna sistematica, di Claudio Rugarli et al.
-Medicina Clinica per il medico pratico, a cura di N. Dioguardi

Alessandra Sorano