MORBO DI ALZHEIMER: EREDITARIETA’, FASI E DECORSO

Carmelo Farruggia Neurologia

 

Circa il 10% di tutti gli individui di età superiore ai 70 anni presenta una significativa perdita delle capacità mnesiche, e in più della metà dei casi la causa è la malattia di Alzheimer. La malattia inoltre impone un pesante carico emotivo ai familiari e a chi assiste i pazienti. La malattia di Alzheimer può colpire in qualsiasi decade nell’età adulta, si parla infatti in alcuni casi di Alzheimer giovanile, ma comunque rimane la causa più comune di demenza nell’anziano. Generalmente si manifesta con un’insidiosa perdita della memoria all’esordio, seguita da una demenza lentamente progressiva che ha un decorso di parecchi anni. A livello di anatomia patologica vi è una diffusa atrofia della corteccia cerebrale, soprattutto a livello dell’ippocampo, con un allargamento secondario del sistema ventricolare. Sul piano microscopico si osservano placche neuritiche contenenti amiloide Aβ, grovigli neurofibrillari all’interno dei neuroni e accumuli di amiloide Aβ42 nella parete dei vasi arteriosi cerebrali. L’identificazione di quattro diversi geni di suscettibilità ( APO E, APP, PS-1, PS-2) per la malattia di Alzheimer ha costituito il fondamento per una rapida progressione della comprensione delle basi biologiche di questa demenza.

Quali sono i fattori di rischio del morbo di Alzheimer?

I più importanti fattori di rischio per l’Alzheimer sono l’età avanzata e la familiarità, infatti l’Alzheimer non è una patologia ereditaria! Tuttavia esistono dei polimorfismi genici di alcuni enzimi che aumentano il rischio di sviluppare la patologia, in termini semplici i soggetti che hanno dei parenti di primo grado affetti dal morbo di Alzheimer hanno più probabilità di sviluppare in futuro la patologia. La frequenza di questa malattia aumenta a ogni decade nella vita adulta, giungendo a interessare il 20-40% della popolazione di età superiore agli 85 anni. Anche l’appartenenza al sesso femminile può essere un fattore di rischio, si potrebbe pensare che le donne sviluppino la patologia con maggiore frequenza in virtù della loro longevità, le donne hanno infatti un’aspettativa di vita maggiore degli uomini, in realtà questa teoria è stata esclusa in quanto le donne mostrano i segni e i sintomi della patologia in età precoce rispetto agli appartenenti al sesso maschile. . La malattia di Alzheimer è più comune in gruppi con livello di istruzione molto basso però è chiaro che la malattia può colpire soggetti di qualsiasi livello intellettuale. Uno studio ha rilevato che una capacità di esposizione verbale scritta complessa in età giovane-adulta correla con un diminuito rischio di Alzheimer. Numerosi fattori ambientali sono stati indagati tuttavia non si è trovato nessun fattore ambientale significativamente correlato con lo sviluppo della patologia. La malattia vascolare, in particolare l’ictus, sembra abbassare la soglia per la manifestazione clinica dell’Alzheimer. Inoltre, in molti pazienti l’angiopatia amiloidea, cioè l’alterazione patologica dei vasi sanguigni cerebrali dovuta all’accumulo di materiale amiloide nelle loro pareti, può condurre a ictus o emorragie. Il diabete aumenta di tre volte il rischio di Alzheimer. Alti livelli di colesterolo nel sangue; ipertensione arteriosa; bassi livelli di acido folico; scarso introito di frutta, verdura e vino rosso e scarsa attività fisica sono tutti al vaglio come potenziali fattori di rischio per la malattia di Alzheimer.

Quali sono le cause della malattia di Alzheimer?

Le principali alterazioni neuropatologiche si riscontrano generalmente nell’ippocampo e nella corteccia temporale. I rilievi microscopici più importanti consistono nelle placche neuritiche “senili” e nei grovigli neurofibrillari. Queste lesioni si accumulano in piccolo numero durante il normale invecchiamento cerebrale, mentre sono presenti in eccesso nel paziente con malattia di Alzheimer, quindi placche e grovigli si formano normalmente durante la vita e si accumulano a livello cerebrale causando, forse, il normale deperimento delle attività cognitive. Nel soggetto che presenta patologia si accumulano in maniera più rapida e in maggiore quantità determinando il caratteristico quadro clinico associato all’Alzheimer. Vi sono sempre più prove che fibrille solubili di amiloide dette oligomeri determinano la disfunzione cellulare e possono costituire la prima alterazione biochimica nella malattia di Alzheimer. Molecole di Aβ 42 ripiegate in maniera anomala possono essere la forma più tossica di questa proteina. L’accumulo di oligomeri porta alla fine alla formazione delle placche neuritiche. Queste placche presentano un nucleo centrale costituito da amiloide Aβ, proteoglicani, Apo ε4 e altre proteine. L’amilode Aβ è una proteina derivata dalla proteolisi di una grossa proteina transmembrana detta proteina precursore dell’amiloide (amyloid precursor protein, APP), in seguito al suo clivaggio da parte della β e γ secretasi. La normale funzione dell’amiloide Aβ è sconosciuta. L’APP , cioè la proteina da cui origina l’amiloide, ha proprietà neurotrofìche e neuroprotettive ed è codificata da un gene presente sul cromosoma 21 , pertanto si pensa che i soggetti affetti da sindrome di down abbiano un maggiore rischio di sviluppare il morbo di alzheimer perchè possiedono il gene in triplice copia.  Il nucleo della placca è circondato da detriti di neuroni in degenerazione, e da infiltrato infiammatorio che sta a segnalare un processo patologico; è infatti a tutti gli effetti un marcatore e un effettore di danno neuronale. L’accumulo di amiloide Aβ nelle arteriole cerebrali è definito angiopatia amiloide. I grovigli neurofibrillari sono accumuli di proteine avvolti a elica all’interno dei neuroni, costituiti da proteina tau (t) fosforilata in modo anomalo. Essi appaiono come filamenti a doppia elica al microscopio elettronico. La proteina tau è una proteina associata ai microtubuli. Questi sono delle strutture di sostegno presenti in tutte le cellule e fungono inoltre da vie di trasporto di sostanze da una parte a un’altra della cellula. La proteina tau può servire all’assemblaggio e alla stabilizzazione dei microtubuli. La capacità della proteina tau di legarsi a determinati segmenti di queste strutture è determinata in parte dal numero di gruppi fosfato a essa legati. Un aumento del grado di fosforilazione della proteina tau interferisce con questo processo, per questo abbiamo parlato in precedenza di proteina tau fosforilata in modo anomalo. Dal punto di vista biochimico la malattia di Alzheimer è associata a una diminuzione, a livello della corteccia cerebrale, di numerose proteine e neurotrasmettitori, specie l’acetilcolina, il suo enzima di sintesi colina-acetiltransferasi e i recettori per questo importantissimo neurotrasmettitore. La riduzione dei livelli di acetilcolina può essere dovuta in parte alla degenerazione dei neuroni colinergici nel nucleo basale di Meynert che proietta a numerose aree corticali.

Il morbo di Alzheimer è ereditario? E quali sono i geni responsabili delle forme di Alzheimer giovanile ?

Questa patologia non è ereditaria tuttavia, come abbiamo detto in precedenza, tra i fattori di rischio abbiamo la familiarità. In poche parole in alcune famiglie si ha un’aumentata frequenza della patologia, dovuta alla trasmissione di polimorfismi genici che predispongono alla formazione di placche neuritiche e grovigli neurofibrillari. Esistono inoltre delle forme ereditarie a trasmissione autosomica dominante (attenzione sono forme rarissime) cio’ vuol dire che il 50% della prole, indipendentemente dal sesso, maschile o femminile, sarà affetto dalla patologia. Nel tempo sono stati fatti molti studi su queste famiglie e grazie al miglioramento delle metodiche di indagine si è riusciti a caratterizzare gli enzimi e le proteine coinvolte nella genesi della patologia. I polimorfismi genici più studiati sono:

  • Presenilina-1 (PS- 1) si trova sul cromosoma 14 e codifica una proteina chiamata S182. Mutazioni a carico di questo gene causano un Alzheimer a esordio precoce (prima dei 60 anni e, spesso, anche prima dei 50 anni), trasmesso con modalità autosomica dominante con elevata penetranza. Si sono trovate più di 100 mutazioni nel gene PS-1 in famiglie di etnie molto diverse tra loro. Risulta evidente come a questa mutazione si associ una particolare forma clinica di Alzheimer detta giovanile.
  • Presenilina-2 (PS-2) si trova sul cromosoma 1 e codifica per una proteina chiamata STM2. Una mutazione nel gene PS-2 è stata trovata per la prima volta in un gruppo di famiglie americane di etnia germanica della regione del Volga. Le mutazioni a carico di PS-1 sono molto più frequenti di quelle a carico di PS-2.

l due geni (PS-1 e PS-2) presentano un alto grado di omologia e codificano proteine simili. I pazienti con mutazioni a carico di questi geni hanno elevati livelli plasmatici di amiloide Aβ42.

Una scoperta di grande importanza riguarda il gene Apo E, sul cromosoma19, nella patogenesi delle forme sporadiche e familiari di Alzheimer a esordio tardivo. Apo E è coinvolto nel trasporto del colesterolo e ha tre forme alleliche: 2, 3 e 4. Approssimativamente il 40-65% dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer possiede almeno un allele E4. D’altra parte, però molti soggetti affetti non presentano alcuna copia dell’allele E4, e soggetti invece portatori dell’allele E4 possono anche non sviluppare mai il morbo di Alzheimer. Pertanto la presenza dell’allele E4 non è né necessaria né sufficiente per determinare la malattia. Cionondimeno è chiaro che l’allele Apo E4, specie in omozigosi, costituisce un importante fattore di rischio per l’Alzheimer. Esso sembra influenzare in maniera dose-dipendente l’età d’esordio, essendo l’esordio più precoce associato a uno stato di omozigosi e4/4. Il meccanismo attraverso il quale Apo E possa agire come fattore di rischio modificatore dell’età di insorgenza della malattia non è noto, ma può darsi che esso sia coinvolto nella clearance dell’amiloide, forse meno efficiente in presenza della forma allelica E4. Apo E è presente nelle placche neuritiche di amiloide e può essere coinvolto nella formazione dei grovigli neurofibrillari, in quanto si lega alla proteina tau.

Vi è una certa evidenza che l’allele 2 possa essere protettivo ma si tratta di un dato ancora da chiarire.

L’impiego del test genetico dell’Apo E nella diagnosi di malattia di Alzheimer rimane . Perché appunto non tutti i soggetti affetti presentano positività per l’allele e di contro molti soggetti che non presentano patologia sono positivi per l’allele ε4.

 

Cos’è l’Alzheimer giovanile? E cosa provoca?

Parliamo di Alzheimer giovanile quando la patologia insorge prima dei 65 anni. Inizialmente questa patologia venne etichettata come demenza giovanile, tuttavia eseguendo vari studi su questi pazienti si è scoperto che presentano delle lesioni macroscopiche quali atrofia delle circonvoluzioni cerebrali, ampliamento dei solchi e dei ventricoli cerebrali, e microscopiche quali placche neuritiche e grovigli neurofibrillari intracitoplasmatici, del tutto sovrapponibili, come visto in precedenza, alle lesioni del paziente anziano con malattia di Alzheimer. Pur essendo le lesioni identiche, la gestione del paziente con Alzheimer giovanile è differente per due motivi:

Nel paziente giovane sono assenti le comorbidità ( coesistenza di più patologie, respiratorie, cardiovascolari, del tratto gastroenterico e altre.)

I sintomi all’esordio sono completamente diversi perché nel giovane principalmente si manifestano dei sintomi di tipo neuromuscolare quali spasmi involontari e difficoltà di coordinazione, difficoltà nel comunicare per difetti nella produzione del linguaggio e in alcuni casi atrofia di aree implicate nella visione ( atrofia corticale posteriore) con evidenti difficoltà nell’individuare e percepire gli oggetti.

Sintomi, fasi, cause di morte e aspettativa di vita nel paziente affetto da morbo di Alzheimer.

Le modificazioni cognitive nella malattia di Alzheimer tendono a seguire un pattern caratteristico, iniziando con una compromissione della memoria e quindi del linguaggio e delle abilità visuospaziali. Circa il 20% dei soggetti si presenta tuttavia con problemi non di tipo mnesico, come difficoltà nel trovare le parole, problemi negli aspetti organizzativi o di gestione del sé corporeo nello spazio. Negli stadi precoci della malattia, la perdita di memoria è assolutamente lieve infatti o non viene riconosciuta o viene individuata come una condizione benigna. Una volta che la perdita di memoria viene a interferire con le attività del vivere quotidiano o risulta sotto il livello di normalità a un test standardizzato delle facoltà mnesiche, la malattia si definisce come MCI ( Mild Cognitive Impairment) anche conosciuta come compromissione cognitiva minore. Approssimativamente il 50% dei soggetti con MCI progredirà a malattia di Alzheimer entro 5 anni. Lentamente le difficoltà cognitive iniziano a interferire con le attività quotidiane, come la gestione delle finanze, la capacità di seguire istruzioni sul lavoro, di guidare, di fare acquisti, di prendersi cura della casa. Alcuni pazienti non hanno consapevolezza delle proprie difficoltà (arosognosia),mentre altri ne hanno piena consapevolezza. Le modificazioni di ambiente possono creare confusione, e il paziente può perdersi a piedi o in automobile. Negli stadi intermedi dell’Alzheimer il paziente non è in grado di lavorare, si perde facilmente, è confuso e necessita di controllo costante. I convenevoli sociali, i comportamenti routinari e la conversazione superficiale possono essere sorprendentemente intatti. Compaiono alterazioni del linguaggio, prima nella denominazione, poi nella comprensione, infine nella fluenza. In alcuni pazienti l’afasia è un disturbo precoce e prominente. Si sviluppa quindi aprassia, e i pazienti hanno allora difficoltà nell’eseguire compiti motori sequenziali. l deficit visuospaziali iniziano a interferire con la capacità di abbigliarsi, di alimentarsi, di risolvere semplici puzzle, e di copiare figure geometriche. l pazienti possono essere incapaci di compiere semplici calcoli o indicare l’ora. Negli stadi avanzati della malattia, alcuni soggetti rimangono in grado di deambulare, ma vagano senza scopo. La perdita del giudizio, della capacità di ragionamento e di tutte le facoltà cognitive a questo punto è inevitabile. Le “false convinzioni” sono comuni, e in genere semplici nella loro qualità, come per esempio la convinzione di essere derubati, o traditi dal partner, o di misidentificazione delle persone familiari. Circa il 10% dei soggetti con malattia di Alzheimer sviluppa la sindrome di Capgras, cioè la convinzione che la persona che lo assiste sia stata sostituita da un impostore. Si possono anche verificare disinibizione e aggressività, che possono alternarsi a un atteggiamento di passività e ritiro. l cicli sonno-veglia si destrutturano, e la tendenza al vagabondaggio notturno diventa disturbante per coloro che condividono lo stesso tetto. Alcuni pazienti sviluppano un’andatura strascicata con una rigidità muscolare generalizzata associata a lentezza e goffaggine nei movimenti. l pazienti spesso sembrano parkinsoniani, ma raramente presentano un tremore a riposo rapido e ritmico. Nelle fasi finali della malattia, i soggetti diventano rigidi, muti, incontinenti, costretti a letto. Necessitano di assistenza per le attività più semplici, come mangiare, vestirsi e andare in bagno. Possono presentare riflessi osteotendinei iperattivi. Scosse miocloniche (improvvise brevi contrazioni di diversi muscoli in tutto il corpo) si possono verificare spontaneamente o in risposta a stimoli fisici o uditivi. Possono manifestarsi anche crisi epilettiche generalizzate. La morte sopravviene spesso per malnutrizione, infezioni secondarie, embolia polmonare o cardiopatia. l’aspettativa di vita nel paziente con Alzheimer è di 8-10 anni, ma il decorso può andare da l ai 25 anni. Per ragioni ignote, alcuni pazienti mostrano un deterioramento progressivo delle funzioni, mentre altri presentano fasi di stabilità prolungata senza significativo deterioramento.

Quali sono i test per la diagnosi di malattia di Alzheimer?

Semplici strumenti di screening come il mini-mental state examination (MMSE) aiutano a confermare la presenza di un decadimento cognitivo e a monitorare la progressione della demenza. L’MMSE, un test di funzionalità cognitiva di facile somministrazione, con un punteggio massimo di 30, contiene test per l’orientamento, la memoria di lavoro (per es., la richiesta di fare lo spelling di un termine dall’ultima lettera alla prima), la memoria episodica (orientamento e rievocazione), la comprensione verbale, la denominazione e la copiatura. Nella maggior parte dei pazienti con MCI e in alcuni con malattia di Alzheimer clinicamente manifesta, l’MMSE può risultare normale e sarà in questi casi necessaria una più approfondita testistica neuropsicologica. Nella malattia di Alzheimer i deficit coinvolgono la memoria episodica, la categorizzazione (“citare il nome del maggior numero di animali in un minuto”) e l’abilità visuocostruttiva. Deficit nella memoria episodica verbale o visiva costituiscono spesso le prime anomalie neuropsicologiche rilevabili nell’Alzheimer, e compiti che richiedano la rievocazione differita di una lunga lista di parole o di una serie di immagini, dimostreranno carenze nella maggior parte dei pazienti affetti. La valutazione neuropsichiatrica è importante per la diagnosi, la prognosi e il trattamento. Nelle fasi precoci dell’Alzheimer lievi note depressive, isolamento sociale e negazione della malattia rappresentano le principali modificazioni psichiatriche. A ogni modo, i pazienti spesso mantengono le loro abilità sociali fino agli stadi intermedi della malattia,quando divengono più comuni allucinazioni, agitazione e disturbi del sonno.

Qualora il MMSE indichi condizioni di deficit cognitivo l’American Academy of Neurology raccomanda la determinazione dei livelli di vitamina B12 e di funzionalità tiroidea, nonché l’esecuzione di indagini NEURORADIOLOGICHE (TC, RM).Gli esami di neuroimaging identificheranno l’eventuale presenza di tumori primitivi o metastatici, localizzeranno aree infartuali, permetteranno di diagnosticare ematomi subdurali e suggeriranno una condizione di idrocefalo normoteso o di malattia diffusa del la sostanza bianca. E’ importante individuare all’imaging queste alterazioni in quanto responsabili di decadimento cognitivo. Essi inoltre possono essere di supporto alla diagnosi di malattia di Alzheimer, specie nel caso in cui vi sia atrofia ippocampale associata ad atrofia corticale diffusa.

 

Carmelo Farruggia