Sindrome di Klinefelter, rara malattia genetica

Roberta Bartolozzi Malattie genetiche 1 Comment

La sindrome di Klinefelter è una patologia genetica rara causata da un’alterazione cromosomica per cui un individuo di sesso maschile possiede un cromosoma X in più rispetto alla norma (trisomia). Le implicazioni di maggior rilievo di questa malattia riguardano la sfera sessuale e riproduttiva e lo sviluppo del sistema nervoso centrale.

Come si manifesta? Quali sono i sintomi?

La sindrome di Klinefelter ha un’incidenza di 1 su 1000 uomini. Ha diverse manifestazioni cliniche principalmente nella sfera sessuale ma anche in quella neurologica e comportamentale. Inoltre, è frequente la predisposizione a contrarre alcune patologie. Per quanto concerne le cause, questa patologia è causata dalla mancata disgiunzione meiotica dei cromosomi sessuali durante la gametogenesi (il processo che porta alla formazione dei gameti). Gli individui affetti da sindrome di Klinefelter sono solitamente riconosciuti come maschi XXY o 47, XXY. Nel loro cariotipo è presente il corpo di Barr, solitamente assente nei maschi.

Di seguito sono riportate le principali manifestazioni cliniche:

   Sfera sessuale e riproduttiva

  • Testicoli di piccole dimensioni
  • Riduzione dei peli facciali e ascellari
  • Riduzione della libido
  • Alta statura e aumento della lunghezza della gambe
  • Azoospermia e conseguente infertilità
  • Ginecomastia
  • Proporzioni eunucoidi
  • Scarsa virilizzazione

Sfera neurologica e comportamentale

  • Difficoltà di apprendimento
  • Problemi linguistici e verbali
  • Ritardo mentale

Predisposizione ad alcune patologie

  • Tumore mammario
  • Tumore primitivo a cellule germinali del mediastino
  • Malattia tromboembolica
  • Disordini della tiroide
  • Diabete mellito di tipo 2
  • Aumento del grasso corporeo con tendenza al sovrappeso

 

ginecomastia nella sindrome di klinefelter

ginecomastia nella sindrome di klinefelter

 

Vediamo in dettaglio le principali manifestazioni cliniche. Nei casi più gravi, i soggetti presentano testicoli piccoli e duri con un’ampiezza media di 2,5 cm e quasi sempre di dimensioni inferiori a 3,5 cm. Ciò è dovuto alla fibrosi e ialinosi dei tubuli seminiferi, che generalmente compongono la maggior parte del testicolo, e dalla riduzione dell’attività funzionale delle cellule di Leydig. Questo può determinare uno sviluppo incompleto dei caratteri sessuali secondari (scarsa virilizzazione): anomala distribuzione dei peli con una scarsa presenza sul viso e sulle ascelle, e ginecomastia, ossia lo sviluppo delle mammelle nell’uomo.

Inoltre, le proporzioni scheletriche sono di tipo eunucoidi che si ritiene originino dal ritardo di chiusura delle epifisi delle ossa lunghe secondario alla insufficienza di testosterone. Pertanto coloro affetti dalla sindrome di Klinefelter sono in genere molto alti con le gambe più lunghe rispetto alle braccia. Tuttavia, in molti pazienti, l’accrescimento delle ossa lunghe ha inizio prima della pubertà, e l’età ossea è di solito in armonia con l’età cronologica del paziente. Diversamente, nei soggetti le cui proporzioni scheletriche eunucoidi siano esclusivamente secondarie a deficienza androgenica, le ossa lunghe dell’estremità inferiore e superiore crescono con un ritmo analogo, e tale rapporto è maggiore di 1.

La sindrome di Klinefelter porta con sé spesso anche problemi di mancanza di libido sessuale, e azoospermia (mancanza totale di spermatozoi nel liquido seminale) e dunque infertilità, dovuta alla carenza di testosterone.

Per quanto riguarda la sfera neurologica, la sindrome di Klinefelter si associa ad un limitato sviluppo del linguaggio, con conseguenti problemi di espressività. Inoltre porta con sé disturbi di anomia, ossia l’incapacità di evocare i nomi delle cose e soprattutto delle persone, disartria, difficoltà nell’effettuare i movimenti necessari per l’articolazione della parola.

Nella sfera comportamentale è facile riscontrare immaturità, poca sicurezza e timidezza.

I soggetti con sindrome di Klinefelter sono inoltre predisposti a contrarre delle patologie tra cui alcune tipologie di cancro: il tumore alla mammella e il tumore primitivo a cellule germinali del mediastino. la malattia tromboembolica che porta alla formazione di trombi ed embolie, disordini autoimmuni della tiroide, diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso.

Nel 10% dei casi si verifica mosaicismo, ossia un fenomeno genetico per cui nel medesimo organismo si ha la presenza contemporanea di cellule con cariotipi differenti. In questo caso, i pazienti con mosaicismo per la sindrome di Klinefelter presentano caratteristiche cliniche meno gravi:

  • Testicoli di dimensioni maggiori
  • Capacità riproduttiva.

Variazioni nel numero di cariotipi e diverse tipologie della sindrome di Klinefelter

Tutte le forme di sindrome di Klinefelter sono caratterizzate dalla presenza di almeno un cromosoma X in più nel cariotipo (corredo cromosomico di un individuo) maschile. Vi sono però alcune varianti molto rare.

Ad esempio la variante 48, XXYY ha incidenza di 1 caso ogni 18.000 – 40.000. Non vi è molta differenza con la comune 47, XXY se non per l’altezza media superiore nei malati in età adulta.

La variante 49, XXXXY è una rara polisomia (presenza, nel corredo cromosomico, di più cromosomi soprannumerari) che si riscontra in un caso ogni 85.000. Questa condizione viene generalmente riconosciuta in età precoce per via dei gravi deficit che comporta, tra cui:

  • Grave ritardo mentale;
  • Dismorfismi facciali (collo corto, occhi distanziati, bocca e naso larghi, strabismo e grandi orecchie);
  • Criptorchidismo (mancata discesa di uno o di entrambi i testicoli nel sacco scrotale);
  • Genitali ambigui;
  • Difetti scheletrici (cifosi, scoliosi, coxa valga);
  • Problemi cardiovascolari.

I maschi con sindrome di Klinefelter possono altresì presentare mosaicismo nel cariotipo di forma 47, XXY/46, XY che comporta vari gradi di insufficiente spermatogenesi (processo di creazione degli spermatozoi).

Vi sono anche alcune patologie genetiche con alterazioni nel numero dei cromosomi che coinvolgono anche il sesso femminile, e tra queste troviamo la sindrome di Turner. Gli individui affetti da tale sindrome possiedono un solo cromosoma X quindi hanno corredo cromosomico X0. Hanno fenotipo femminile ma non producono ovuli.

Sindrome di Klinefelter del bambino e dell’adolescente

I problemi più evidenti nei bambini sono di natura verbale, e compaiono durante il periodo scolare. Inizialmente hanno soltanto problemi con la lettura, l’articolazione delle parole, la scrittura, mentre in seguito insorgeranno anche problemi con il calcolo e la matematica. Inoltre, più della metà dei bambini affetti da sindrome di Klinefelter hanno difficoltà d’apprendimento e hanno bisogno di un’insegnante di sostegno che li aiuti.

Nell’ adolescenza, subentrano anche gli aspetti psicologici dal momento che i ragazzi con Klinefelter hanno difficoltà ad accettare le regole e hanno scatti di impulsività. Inoltre, hanno poca fiducia in loro stessi, sono timidi e riservati e non riescono ad integrarsi socialmente. Sono altresì affetti da iperattività.

Come viene diagnosticata?

Una grande quantità di persone con la sindrome di Klinefelter non manifesta alcun sintomo tipico della malattia fino all’età dello sviluppo sessuale, ossia quando le caratteristiche fisiche della malattia diventano più evidenti. Anche se a volte non presentano dei sintomi ben chiari, a parte i problemi legati alla sterilità. Pertanto la diagnosi, nella maggior parte dei casi, sarà formulata soltanto in età adulta.

Inoltre, solo il 10% dei casi di Klinefelter ha diagnosi prenatale. La stragrande maggioranza degli individui con Klinefelter non vengono riconosciuti come tali. Spesso la diagnosi avviene per caso in seguito ad esami eseguiti per altre motivazioni che esulano dalla sindrome di Klinefelter.

Nell’infanzia, il cariotipo 47, XXY si può diagnosticare nel corso della valutazione di una ipospadia (malformazione congenita in cui il meato dell’uretra non sbocca al vertice del pene, ma in un punto qualunque della faccia inferiore tra il glande e lo scroto), di un pene ipoplasico, di un criptorchidismo o di un ritardo psicomotorio.

Lo standard genetico con cui si diagnostica la sindrome di Klinefelter è l’analisi del cariogramma sui linfociti.  In passato era pratica comune anche l’osservazione del corpo di Barr, il cromosoma sessuale X in forma molto più compatta e spiralizzata. Per confermare il mosaicismo viene effettuata l’analisi del cariotipo anche su fibroblasti cutanei o tessuto testicolare.

Altre metodiche diagnostiche comprendono la ricerca di elevati livelli sierici di gonadotropine, la presenza di azoospermia e la determinazione della cromatina sessuale in tamponi orali. Un’altra metodologia diagnostica comprende l’uso della reazione polimerasica a catena (PCR). L’esame è positivo se rivela la presenza di RNA che porta le informazioni di un gene, contenuto nel cromosoma X, che serve come un marcatore per l’inattivazione del secondo (e di eventuali ulteriori) X supplementare. Questo gene, chiamato X-inactive-specific transcript (XIST), è trascritto solamente nel cromosoma X.

La terapia

La sindrome di Klinefelter è irreversibile e non esiste una cura in grado di combattere la malattia. Anche se non si può curare, si può agire su alcune manifestazioni cliniche. La ginecomastia, quando importante, dovrebbe essere trattata con riduzione chirurgica, se è causa di disagio psicologico. L’assunzione di androgeni migliora la virilizzazione, la libido, la forza, l’ipofibrinolisi e la mineralizzazione ossea nei soggetti con insufficienza androgenica. Nei soggetti con oligospermia si può ricorrere alla fertilizzazione in vitro o all’iniezione intracitoplasmatica di sperma dopo la loro estrazione.

In alcuni centri specializzati, è possibile il recupero degli spermatozoi in più del 50% dei casi. Dopo l’iniezione intracitoplasmatica e il trasferimento dell’embrione si possono ottenere gravidanze nel 50% dei casi.

Tuttavia è molto importante ricordare che la sindrome di Klinefelter, in questo caso, si può trasmettere ai figli, dunque è opportuno effettuare test di screening pre-impianto.

La qualità della vita

In età infantile, i bambini con la forma XXY non presentano particolari problemi che invece subentrano nel periodo adolescenziale quando devono affrontare problemi di carattere emotivo e scolastico. È solo in età adulta che i soggetti affetti da Klinefelter possono trovare l’indipendenza. Vi sono anche coloro che riescono a laurearsi e a condurre una vita normale.  Se la malattia viene diagnosticata in giovane età e sono eseguiti i trattamenti idonei, i malati possono vivere in maniera adeguata. Invece coloro i quali ricevono una diagnosi da grandi hanno maggiori problemi.

Per quanto riguarda l’aspettativa di vita di coloro affetti da sindrome di Klinefelter, non sono stati segnalati casi di morte prematura. Di sindrome di Klinefelter non si muore. Non vi è una diminuzione dell’aspettativa di vita, se non che la mortalità può essere esacerbata dallo sviluppo dei tumori di cui si è parlato in precedenza.

Sindrome di Klinefelter e invalidità civile

Le tabelle sanitarie di invalidità civile degli adulti attribuiscono a questa patologia un’invalidità del 25%. Dunque non vi sono benefici economici associati alla sindrome di Klinefelter perché non raggiunge il 75% (soglia minima per accedere ai benefici economici).

Fonti:

Klinefelter S Syndrom Springer

Data di Pubblicazione: Ottobre 1984

Klinefelter’s Syndrome: Signs and Symptoms, Causes, Treatment, and More

di Gaby Alez -Wwebster’s Digital Services – Febbraio 2012

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/klinefelter-syndrome

 

Roberta Bartolozzi

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