Neurofibromatosi: quanto è diffusa?

Roberta Bartolozzi Malattie genetiche 4 Comments

La neurofibromatosi è una patologia genetica rara che appartiene alla famiglia delle facomatosi: malattie eredo-familiari polisistemiche. Possono essere presenti manifestazioni cutanee, nervose e viscerali, caratterizzate da lesioni tumorali e non che possono colpire diversi tessuti e organi.

I sintomi della neurofibromatosi

È stato stimato che oltre un milione e mezzo di malati al mondo, di cui almeno 20.000 in Italia, soffrano di neurofibromatosi. Questa condizione clinica colpisce generalmente il cervello, la spina dorsale, i nervi e la pelle. Si manifesta con la formazione di fibromi lungo i nervi del corpo o sopra e sotto la pelle, può manifestarsi in tutti i gruppi razziali e colpisce indistintamente entrambi i sessi. Lesioni tipiche sono i fibromi, tumori benigni, che derivano da cambiamenti determinati geneticamente nelle cellule nervose. All’aumentare delle dimensioni, i fibromi possono manifestare fenomeni compressivi su aree vitali dell’organismo, ponendo in pericolo di vita chi ne è affetto. La neurofibromatosi può anche portare ad anomalie nello sviluppo e/o ad una maggiore probabilità di avere difficoltà di apprendimento. La classificazione comprende tre tipologie di neurofibromatosi: tipo 1 (NF1), tipo 2 (NF2) e Schwannomatosis.

Neurofibromatosi di tipo 1

È la più comune di tutte (rappresenta il 90% dei casi) ed in passato era nota anche come Neurofibromatosi di Von Recklinghausen. È una malattia caratterizzata da tumori multipli a carico sia del sistema nervoso centrale che periferico, alterazioni cutanee e lesioni del sistema vascolare e degli organi viscerali. Colpisce i maschi più che le femmine.

I sintomi sono:

  • Presenza di macchie color caffè-latte sulla superficie della pelle.
  • Crescita di due o più neurofibromi, tumori cutanei nodulari, sia sul tessuto nervoso che sotto la pelle.
  • Lentiggini sotto le ascelle o nelle zone inguinali.
  • Prurito localizzato
  • Piccoli amartomi nell’iride, i cosiddetti noduli di Lisch
  • Glioma del nervo ottico.
  • Tendenza alla scoliosi.
  • Malformazione delle ossa del sistema scheletrico.
  • Disturbi di apprendimento
  • Epilessia

I sintomi della neurofibromatosi di tipo 1 variano da individuo a individuo. Non si può sapere esattamente a che età si manifesta. Tuttavia quelli che compaiono sulla cute (neurofibromatosi cutanea) sono spesso presenti nel neonato (neurofibromatosi neonatale), durante l’infanzia e fino al decimo anno di età. (neurofibromatosi infantile). Dai 10 ai 15 anni, i neurofibromi possono ingrandirsi e diventare più evidenti.

Quando la neurofibromatosi si manifesta, i sintomi nei bambini sono di certo le macchie color caffè-latte.  Hanno forma ovale, con margini irregolari; si distribuiscono in modo asimmetrico sul tronco e sugli arti, risparmiando in genere solamente il palmo delle mani e dei piedi, la mucosa orale, la lingua e il volto (neurofibromatosi facciale). Le macchie sono presenti già nella prima infanzia e si moltiplicano poi col passare degli anni, specie nella pubertà. Esse non vanno confuse come macchie da dermatite da contatto. Nel lattante vi possono essere già delle lentiggini, come primi sintomi della malattia che si svilupperà in un secondo momento.

In un tempo successivo compaiono noduli fibrosi, peduncolati o sessili, di dimensioni varie e neurofibromi sottocutanei, disposti lungo i tronchi nervosi che si manifestano sulla cute e presentano una colorazione rossa o marrone. Neurofibromi possono colpire vari organi e portare ad una conseguente elefantiasi o ipertrofia delle estremità o di altre parti del corpo.

Non è chiaro se i neurofibromi nascano dal neuroectoderma o dal mesoderma o da entrambi; essi si ritrovano a carico dei nervi periferici e dei nervi cranici, specie del nervo ottico e dell’acustico. A carico dei nervi spinali si possono sviluppare anche tumori extradurali che si estendono nei forami intervertebrali.

Possono interessare anche le ossa, portando ad una pseudoartrosi o a fratture spontanee; spesso determinano anche scoliosi. In alcuni casi si osserva l’associazione con un feocromocitoma.

Sintomi come le macchie caffè-latte, le lentiggini e i noduli di Lisch (manifestazione oculare della malattia) rappresentano comunque un rischio minimo o nullo per salute della persona. Tuttavia i neurofibromi si portano dietro dei problemi psicologici angoscianti per preoccupazioni di natura estetica. I dati dimostrano che per il 15 per cento delle persone affette da neurofibromatosi di tipo 1, i sintomi possono essere gravemente debilitanti.

Nel caso in cui i neurofibromi crescano all’interno del corpo, possono colpire gli organi interni. Inoltre, i cambiamenti ormonali durante la pubertà così come la gravidanza possono aumentare le dimensioni dei neurofibromi. Quasi il 50 per cento dei bambini con neurofibromatosi di tipo 1 hanno problemi di linguaggio, difficoltà di apprendimento, ritardo mentale, convulsioni e iperattività.

Esiste anche una forma tardiva che si manifesta nell’adulto con lesione tumorale intorno ai trent’anni. Appare con la presenza di neurofibromi e senza noduli.

Comunque meno dell’uno per cento delle persone affette da neurofibromatosi di tipo 1 potrebbe manifestare tumori maligni e richiedere un trattamento medico.

Neurofibromatosi di tipo 2

È una forma più rara di neurofibromatosi, ma di certo la peggiore.

Vediamo quali sono i sintomi:

  • Tumori lungo l’ottavo nervo cranico, i cosidetti neurinomi.
  • I meningiomi e altri tumori nel cervello.
  • Rumori all’interno dell’orecchio (acufeni), la progressiva perdita dell’udito.
  • La cataratta in giovane età.
  • Tumori spinali.
  • Problemi di equilibrio.
  • Atrofia muscolare.

Gli individui affetti da neurofibromatosi di tipo 2 sviluppano tumori che coinvolgono l’ottavo paio di nervi cranici e sui nervi vestibolari. Questi tumori sono spesso causa di pressione sui nervi che si traducono in perdita dell’udito. La perdita dell’udito può iniziare già nell’adolescenza di un individuo. Tinnito, vertigini, intorpidimento del viso, problemi di equilibrio e mal di testa cronico possono altresì emergere durante l’adolescenza. L’intorpidimento può verificarsi anche in altre parti del corpo, causato dall’accrescimento di fibromi all’interno del midollo spinale. Si verifica l’ingrossamento del midollo spinale, talvolta con completo annullamento degli spazi liquorali perimidollari; la lesione tumorale è caratterizzata da una componente solida associata ad una componente cistica o necrotica.

Per quanto riguarda il nervo acustico e ottico, verso la pubertà compaiono neurinomi che portano a sordità, ronzii e vertigini e, disturbi del visus di varia entità. A carico del sistema nervoso centrale (emisferi cerebrali e cerebellari) si hanno spesso meningiomi multipli, gliomi ed emangiomi che possono causare crisi epilettiche. Ependimomi intramidollari possono dare quadri interpretabili come siringomielia. Tumori si possono riscontrare anche in sede intercostale, a partenza da un nervo intercostale, e nel tratto gastroentenico.

Schwannomatosi

È una forma di neurofibromatosi riconosciuta solo recentemente. Fu originariamente riscontrata nei pazienti giapponesi. La patologia si caratterizza per molteplici schwannomi cutanei, tumori del sistema nervoso centrale; esclusi segni caratteristici di neurofibromatosi. Si tratta della forma più rara poiché colpisce solo 1 su 40.000 individui.

I schwannomi sono tumori benigni che comunemente colpiscono individui con Neurofibromatosi di tipo 2 e schwannomatosi (a volte chiamato neurofibromatosi di tipo III). Le cellule di Schwann sono cellule gliali che mielinizzano gli assoni delle cellule nervose. La mielina è un rivestimento di lipidi che accelera la conduzione dei potenziali d’azione. Quando le cellule di Schwann proliferano senza controllo in un incapsulamento, viene chiamato un schwannoma. Anche se gli schwannomi sono benigni diventano dannosi quando il tumore cresce e comprime il nervo. Se gli Schwannomi si propagano negli assoni dei nervi sensoriali possono causare dolore cronico.

L’unica terapia è quella di rimuoverli chirurgicamente, trattarli con radiazioni ionizzanti, CyberKnife o enucleazione intracapsulare.

Le cause della neurofibromatosi

Il gene responsabile della neurofibromatosi si trova nel cromosoma 17 e produce una proteina chiamata neurofibromina. Le cause della neurofibromatosi risiedono nelle mutazioni puntiformi del gene. È una patologia autosomica dominante, questo significa che un genitore affetto può trasmettere la malattia ai figli con un rischio di trasmissione del 50% ad ogni gravidanza. I portatori completamente asintomatici sono rari. Vi sono però dei portatori del gene mutante con sintomi lievi che non vengono diagnosticati (neurofibromatosi silente).  Per questo motivo è importante che i familiari di un paziente affetto da neurofibromatosi facciano gli esami per una formulazione corretta del rischio di ricorrenza.

Si stima che la probabilità per due genitori sani di avere un figlio affetto da neurofibromatosi sia di 1 su 10 000.

Nel 50% dei casi è ereditaria, mentre il restante 50% è dovuto all’insorgenza di mutazioni spontanee.

La neurofibromatosi a mosaico è una variante della NF1 ed è causato da una mutazione somatica precoce. Si riconoscono tre forme:

  • Malattia generalizzata in forma lieve
  • Malattia localizzata
  • Mosaicismo unicamente gonadale

I soggetti con mosaicismo sono a minor rischio di presentare gravi complicazioni mediche.

La diagnosi di neurofibromatosi

Per giungere alla diagnosi di neurofibromatosi si prendono in esame un insieme di fattori e risultati. Non va confusa con altre patologie come la lipomatosi che è benigna ed è caratterizzata dalla presenza di numerosi lipomi in tutto il corpo. Innanzitutto viene condotta un’anamnesi familiare. I medici possono utilizzare lampade speciali per esaminare la pelle per riscontrare delle macchie caffè-latte. Si può altresì fare la risonanza magnetica, la tomografia computerizzata (TC) e esami del sangue per rilevare i difetti nel gene nella neurofibromatosi di tipo 1.

Nella neurofibromatosi di tipo 2 invece i medici devono prestare molta attenzione alla perdita dell’udito. Inoltre, le audiometrie così come test di imaging sono utilizzati per cercare tumori nei nervi uditivi, nel midollo spinale o nel cervello. L’audiometria e test di risposta a potenziali evocati uditivi nel tronco encefalico possono aiutare a verificare se l’ottavo nervo cranico funziona correttamente. In ogni caso la conoscenza della storia familiare del paziente è molto importante per la diagnosi di neurofibromatosi di tipo 2 che può essere familiare.

Essendo una patologia ereditaria vengono utilizzati test genetici per diagnosi. Test condotti per appurare se vi sia una neurofibromatosi nel feto, sono molto utili per identificare le persone che hanno una storia familiare della malattia, ma ancora non hanno i sintomi. Tuttavia questi test non hanno alcun modo di prevedere la gravità della neurofibromatosi.

Il test genetico viene eseguito sia analizzando la mutazione genetica sia attraverso un’analisi di linkage. L’ analisi della mutazione cerca di identificare i particolari cambiamenti genetici che causano la neurofibromatosi. Una analisi di linkage è utile se l’analisi della mutazione genetica non fornisce informazioni sufficienti. Con questo tipo di analisi di linkage, viene monitorato il cromosoma che trasmette il gene che causa la malattia attraverso due o più generazioni. Il test Linkage è molto accurato e nel 90% dei casi riesce a determinare se gli individui hanno una neurofibromatosi.L’analisi della mutazione genetica è accurato nel 95 per cento dei casi di neurofibromatosi di tipo 1 e nel 65 per cento dei casi di neurofibromatosi di tipo 2.

La terapia

Anche se la neurofibromatosi non ha cura, vi sono dei trattamenti che agiscono sugli effetti della malattia e ne prevengono le complicanze. La chirurgia o il laser può essere utile per la rimozione dei tumori, anche se c’è il rischio di tumori si rigenerino. Per i gliomi ottici, il trattamento può essere la chirurgia e/o la radioterapia. Per la scoliosi, il trattamento può includere la chirurgia o corsetti correttivi. Per i sintomi associati alla neurofibromatosi di tipo 2, la chirurgia può essere una valida opzione, tuttavia, non senza complicazioni che potrebbero causare ulteriore perdita dell’udito o sordità. Gli apparecchi acustici sono inefficaci quando le parti del nervo uditivo vengono rimossi.

Anche la radioterapia, può contribuire ad alleviare i sintomi associati alla neurofibromatosi di tipo 2.

L’intervento per la rimozione di noduli cutanei, sia che si usi il laser che il bisturi, viene eseguito in anestesia locale. Dura all’incirca un’ora, e si possono togliere fino a 70 lesioni circa. In alcuni centri specializzati si arriva a rimuovere, in un’unica seduta, fino a 700 noduli. Dopo l’intervento occorre medicare ogni 2-4 giorni la ferita con pomate antibiotiche, e, se necessario, ricorrere a un antidolorifico. Inoltre, per circa due mesi bisogna evitare di esporsi al sole per non rischiare fenomeni di iperpigmentazione.

Di seguito i centri specializzati per il trattamento della neurofibromatosi:

  • Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo
  • Ospedale Civili di Brescia
  • Humanitas Gavazzeni di Milano
  • Clinica Pediatrica De Marchi di Milano
  • San Gerardo di Monza
  • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano
  • Maria Nuova di Reggio Emilia
  • Gaslini di Genova

Associazione Neurofibromatosi e consigli utili

Per coloro i quali cerchino un supporto possono rivolgersi alle seguenti associazione di volontariato:

  • Associazione Neuro Fibromatosi – Sede Nazionale
  • Associazione Nazionale Aiuto per la Neurofibromatosi, amicizia e solidarietà

 Per quanto riguarda l’alimentazione, non vi sono degli alimenti specifici da assumere. Sicuramente, un’alimentazione sana ed equilibrata giova al benessere di coloro affetti da neurofibromatosi.

Si dovrebbe altresì evitare l’esposizione diretta ai raggi del sole.

Complicanze

Nel 75% dei casi la neurofibromatosi di tipo 1 è benigna, ma nel restante 25% dei casi si sviluppano più complicazioni che riducono le aspettative di vita. Di seguito le principali:

  • Neurologiche: glioma del nervo ottico, difficoltà di apprendimento, compressione da parte del neurofibroma dei nervi periferici, spinali e del midollo spinale;
  • Ortopediche: displasia tibiale, dell’ala dello sfenoide con protrusione del bulbo oculare, scoliosi;
  • Cardiovascolari: l’ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale, complicazioni in cardiologia, problemi al cuore, stenosi polmonare;
  • Tumori maligni: MPNST.

Le ultime novità

Per quanto riguarda le novità in tema di neurofibromatosi, si è fatto un passo avanti nella terapia per i pazienti con neurofibromatosi di tipo 2.  Di recente la Food and Drug Administration statunitense ha approvato un impianto uditivo da impiantare nel tronco encefalico per coloro i quali hanno gravi lesioni del nervo acustico e hanno sofferto di successiva perdita dell’udito. L’impianto trasmette direttamente segnali sonori al tronco encefalico e permette alle persone di riacquistare in parte l’udito.

Per quanto riguarda l’invalidità riconosciuta dall’INPS nei casi neurofibromatosi, generalmente non è riconosciuto alcun assegno di accompagnamento. Mentre viene riconosciuta l’esenzione ticket.

E’ una malattia genetica; non vi è alcun farmaco da assumere o trattamento risolutivo, se non quello antiepilettico e chirurgico per asportare, quando necessario, i tumori e prevenire le complicanze.

Fonti:

Harrison’s, “Principles of Internal Medicine”, 2012 XVIII Edizione, McGraw Hill

https://www.genome.gov/14514225

Roberta Bartolozzi

Commenti 4

  1. Queste informazioni per me sono molto utili….io sono affetta da neurofibromatosi di tipo 2 .nel 2008 sono venuta a conoscenza della mia malattia ed ho dovuto subire un intervento molto delicato …con gravi rischi e nel 2009 ho dovuto subire un altro intervento ,questo con le onde gamma kniffe .Io sono in cura a Verona nell ospedale di Borgo Trento ,ho visto nella vostra lista di ospedali che questo non l avete citato io sono seguita da una brava neurochirurga la quale mi ha anche operato ….e purtroppo ne ho altri nella colonna vertebrale vicino al midollo spinale. Fortunatamente non è ancora da operare però spero che le ricerche su questa patologia possa trovare una cura al più presto non solo per me ma per tutti. IO sono socia con l associazione della neurofibromatosi di tipo 1e2e3.grazie per le vostre informazioni che ci date.Anzi vorrei approfittare per chiedere che invalidità avrebbe diritto una persona come me con questè patologie?

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      Cara signora Iannarone, siamo lieti che abbia apprezzato il nostro articolo. Il nostro obiettivo è proprio quello di fornire informazioni utili all’utente. Purtroppo non sappiamo che grado di invalidità le spetta, poiche’ sarà una commissione di medici a valutare la sua situazione. Le spetta di certo il riconoscimento di un’invalidità.
      Ci dispiace moltissimo per la sua situazione. In bocca al lupo per tutto.

  2. Buona sera. Sono mamma di un bimbo di 4 mesi. Suo padre ha la n1. Io Nn sono più in contatto con lui. Sono comparse queste macchie caffèlatte. Ho appuntamento dal dermatologo il 3 gennaio . Ma mi è sorto un dubbio. Questa malattia, può portare ad avere una mano più piccola? Mi spiego meglio ho notato nel mio bimbo. Che la mano sx è un pi meno cicciotta. Quindi può essere che le ossa o muscoli siano meno sviluppati??
    Grazie mille

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