Porpora trombotica trombocitopenica

Porpora trombotica trombocitopenica: di cosa si tratta?

Alessandra Sorano Cardiologia

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è una forma molto grave di microangiopatia trombotica, ovvero, utilizzando una terminologia meno specialistica, può essere definita come una malattia del sangue in cui vi è un’anomalia nel processo di coagulazione ematica (emostasi).
Nel dettaglio, infatti, si tratta di una patologia dei piccoli vasi (microangiopatia) all’interno dei quali si formano degli aggregati di piastrine che ostruiscono il normale flusso sanguigno. La malattia viene considerata altamente mortale proprio perché questo ostacolo al passaggio di sangue comporta il mancato afflusso di ossigeno e nutrienti ai tessuti periferici, mettendo a repentaglio la sopravvivenza delle cellule dei vari organi o apparati del corpo, primi fra tutti il cervello, i reni, il fegato, il cuore, etc.
La denominazione di TPP deriva dalla descrizione dei parametri cardine con cui si manifesta questa forma di piastrinopenia:

  • Porpora: indica la presenza di macchie rosso-violaceo che non scompaiono con la digito-pressione e che sono il risultato di reazioni emorragiche localizzate;
  • Trombotica: implica la formazione di trombi (ammassi cellulari contenenti piastrine);
  • Trombocitopenica: letteralmente significa che vi è una carenza di piastrine nel sangue, dovuta in questo caso al consumo delle stesse per la formazione di trombi (la cui genesi non è utile per l’organismo, anzi risulta appunto lesiva).

Infine, la patologia è anche nota con la denominazione di Sindrome di Moschowitz, in nome del medico che la descrisse originariamente nei primi del Novecento.

Epidemiologia e classificazione

La Sindrome di Moschowitz è una malattia rara che colpisce prevalentemente il genere femminile e che si manifesta con un esordio acuto e un decorso spesso progressivo e in alcuni casi fatale. Può presentarsi potenzialmente a qualsiasi età, anche se si è rilevata una prevalenza della malattia in prossima della quarta decade, più frequentemente in donne affette dalla forma idiopatica (dalla causa non ancora nota).
L’incidenza della TPP congenita è di circa 3 casi/milione di abitanti/anno; e sembrerebbe, tra l’altro, che nel caso delle altre varianti cliniche ad oggi conosciute, l’incidenza sia ancora più elevata.

Cenni di funzionamento del meccanismo emostatico

Con il termine emostasi si fa riferimento a un insieme di processi biochimici che nel complesso hanno come fine ultimo la formazione di un “tappo fibrinico”, la cui utilità è di creare una barriera in primo luogo fisica, che eviti lo stravaso di sangue. Perché il tappo sia efficace, per altro, è fondamentale che sia costituito da filamenti di fibrina, che precipitando gli conferiranno due proprietà: resistenza e consistenza.

Molto brevemente si ricorda che il processo coagulativo consta di quattro fasi:

  1. Attivazione riflessa della muscolatura liscia del vaso danneggiato che comporta una vasocostrizione: l’obiettivo è di minimizzare il più possibile la perdita di sangue dal sito di lesione;
  2.  Attivazione delle piastrine: è importante attenzionare questa fase ai fini della comprensione della patogenesi della Sindrome di Moschowitz. Le piastrine aderiscono alla sede danneggiata e interagendo le une con le altre formano il primo tappo, chiamato appunto “tappo piastrinico”, grazie al quale si chiude fisicamente la “ferita” del vaso. Un fattore cardine per lo svolgimento di tale tappa coincide con il fattore di Von Willenbrand. Esso svolge principalmente due funzioni: media l’adesione delle piastrine alla parete del vaso nel punto in cui è presente il danno (infatti quando l’endotelio, che rappresenta la parte più interna della parete di un vaso, è leso, espone delle molecole di superficie che hanno la capacità di sollecitare le piastrine circolanti, proprio come se mandassero un segnale di emergenza); e in secondo luogo, favorisce le interazioni piastrina-piastrina, fondamentali per l’aggregazione delle stesse nella formazione di un tappo.
  3. Fase di formazione del coagulo vero e proprio: a seguito dell’attivazione di una serie di meccanismi molecolari, si ha la precipitazione di molecole di fibrina sul tappo piastrinico che lo rendono in tal modo più stabile e resistente.
  4. L’ultima fase del processo rappresenta una tappa di “fibrinolisi”, ovvero di disgregazione del tappo di fibrina precedentemente creato. L’attivazione di quest’ultimo processo è necessario per ripristinare l’integrità strutturale del vaso. Si tratta di un meccanismo di controllo la cui attivazione ci permette di sopravvivere, evitando che ogni minima lesione vasale possa condurci ad uno stato di trombosi generalizzata!

In ultimo, è interessante porre l’attenzione su un fattore che può destare incertezza: qual è la differenza tra il coagulo e il trombo?
Il coagulo è il frutto di un meccanismo fisiologico che è attivato da una necessità: quando la continuità di un vaso è interrotta, quest’ultimo può essere riparato attraverso la formazione di un tappo di fibrina e cellule. Quando, invece, s’innesca un meccanismo patologico, il processo coagulativo viene attivato nonostante non abbia un fine o un’utilità nell’organismo e comporta la formazione di uno o più trombi che possono mettere a rischio la vita del paziente.

Meccanismo patogenetico della TTP

Secondo le conoscenze attuali è possibile classificare la patologia in diverse forme cliniche:

  • Forma congenita: può essere definita come una variante ereditaria della Sindrome di Moschowitz, trasmessa per via autosomica recessiva. E’ causata dalla una mutazione genetica che interessa il gene ADAMTS-13 localizzato sul cromosoma 9.
    Il gene è responsabile della produzione di una proteina che fisiologicamente degrada il fattore di Von Willenbrand nel plasma. Nel momento in cui questo fattore non viene degradato ed eliminato dal sangue, tende ad accumularsi e a favorire un’aggregazione incontrollata e non richiesta delle piastrine tra di loro e delle stesse a livello dell’endotelio. Tutto ciò, quindi, predispone alla formazione di trombi fatali.
  • Forma idiopatica: viene così denominata perché attualmente non si conosce la causa della variante clinica. Si ipotizza, però, che alla base della trombosi trombocitopenica vi sia la formazione di auto-anticorpi diretti contro la proteina ADAMTS-13.
    Forma non idiopatica: è una variante in cui si possono evidenziare diversi fattori di rischio o, per certi versi, fattori predisponenti, che se presenti possono indurre l’insorgenza della malattia in alcune categorie di pazienti. Tra le condizioni cliniche associate alla TPP vi sono: neoplasie, gravidanza, farmaci e il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici; ciascuna di queste condizioni può provocare un danneggiamento continuo dell’endotelio e stimolare l’aumento della produzione del fattore di Von Willenbrand.

Segni e sintomi della TTP

Il quadro clinico della porpora trombotica trombocitopenica prevede una triade sintomatologica caratteristica:

  • Segni neurologici di entità variabile: cefalea, stato confusionale, alterazione della percezione sensitiva con parestesie, fino ai casi più gravi in cui vi possono essere convulsioni o coma;
  • Anemia: il termine “anemia” implica che vi sia una carenza di emoglobina del sangue, dovuta nella fattispecie ad un danneggiamento dei globuli rossi (che la trasportano nel sangue) che alloggiano nel torrente circolatorio e impattano contro continue deformità dei vasi (frutto della malattia);
  • Piastrinopenia: carenza di piastrine nel sangue, dovuta in questo caso al consumo delle stesse per la formazione di trombi patologici.
    Sebbene questa triade di sintomi si manifesti in più del 75% dei pazienti affetti da porpora trombocitopenica, il quadro clinico che si manifesta nel 25-30% prevede cinque tipologie di sintomi differenti:
  • Anemia emolitica
  • Sintomi neurologici;
  • Febbre;
  • Danno renale: inizialmente si manifesta sotto forma di albuminuria o microematuria, ovvero con la perdita di proteine o elementi figurati del sangue attraverso le urine. Nelle fasi più avanzate della malattia, invece, potrebbe configurarsi una vera e propria insufficienza renale.

Alcuni pazienti, infine, presentano anche altri sintomi come quelli a livello cardiovascolare, che includono aritmie o difetti di conduzione elettrica; sintomi gastrointestinali, che possono manifestarsi sotto forma di pancreatite o di dolore addominale aspecifico; dolori articolari caratteristici; alterazioni del quadro ematologico con aumento dell’LDH (lattico deidogenasi, enzima in eccesso per via dell’anemia emolitica in atto) e presenza di autoanticorpi.
Tra gli altri sintomi si possono descrivere:

  • Quadri emorragici diffusi: tipici esempi sono quello dalla porpora che provoca un arrossamento cutaneo, quello delle perdite nasali o ancora quello di un flusso mestruale particolarmente abbondante;
  • Emorragie cutanee (porpora);
  • Dolori muscolari;
  • Disturbi visivi;
  • Mal di testa.

Il segno contraddistintivo dello stato di trombosi generalizzata è rappresentato da segni di ischemia a livello di vari organi, dovuti alla ridotta perfusione periferica di cui i trombi sono causa (un tipico esempio di tale condizione è quella dell’ictus, in cui il trombo limita l’afflusso di sangue al cervello e comporta la morte dell’area colpita).

Diagnosi di porpora trombocitopenica e parametri di laboratorio

La Sindrome di Moschowitz non è una patologia molto frequente, motivo per cui prima di farne una diagnosi certa, risulta sempre necessario fare un’accurata diagnosi differenziale con patologie più frequenti e quindi più probabili.

Le malattie in questione sono:

  • Anemia emolitica autoimmune;
  • Insufficienza renale post-partum;
  • Vasculiti;
  • Endocardite settica;
  • Lupus Eritematoso sistemico;
  • Sindrome di Evans;
  • Pre-eclampsia (condizione che si associa ad una gravidanza in atto).

Uno degli elementi fondamentali per orientare correttamente la diagnosi è quello di dimostrare la presenza di schistociti (globuli rossi frammentati per via del danneggiamento dei vasi) in uno striscio periferico.

La diagnosi di porpora trombocitopenica può essere raggiunta attraverso l’integrazione di fattori clinici e parametri laboratoristici.
Il medico specializzato, che spesso coincide con la figura professionale di un ematologo o di un reumatologo, richiederà l’esecuzione di diversi esami di laboratorio che possono comprendere:

  • Striscio di sangue periferico: è utile per il medico per dimostrare la presenza di globuli rossi deformati, che testimoniamo l’esistenza di un trauma a livello vascolare che li induce a rompersi quando attraversano vasi sanguigni alterati;
  • Analisi dei livelli di LDH, che risultano essere incrementati;
  • Test di Coombs: nella quasi totalità dei casi risulta negativo;
  • Test di funzionalità renale: nella malattia si registra sia un aumento della creatininemia, sia dell’azotemia;
  • Analisi delle cellule midollari: vi è un aumento dei reticolociti (o in altre parole globuli rossi immaturi che aumentano nel sangue perché il midollo tenta di produrre più precursori possibili per compensare la perdita di quelli circolanti che tendono appunto a frammentarsi e rompersi);
  • Valutazione di uno stato anemico;
  • Ricerca di autoanticorpi diretti contro ADAMTS-13: elemento che consente la diagnosi di una forma idiopatica di trombosi trombocitopenica;
  • Livelli plasmatici di ADAMTS-13 ridotti rispetto alla popolazione generale: questo parametro consente di indirizzarci verso la diagnosi di TPP.

Decorso clinico e prognosi

La porpora trombotica trombocitopenica è una malattia grave, dalla prognosi spesso infausta. Da studi clinici recenti emerge che se non trattata tempestivamente e in maniera adeguata si associa a una mortalità estremamente elevata, che si attesta intorno all’80%.
Il decorso della malattia è subdolo, mentre l’esordio può essere classificato sia come subacuto (quindi non palesemente manifesto), sia come cronico (duraturo).
Un dato clinico rilevante da sottolineare, invece, riguarda la progressione della malattia: è sempre più frequente, infatti, il riscontro di riacutizzazioni, chiamate in gergo “relapses” che inficiano sensibilmente la qualità di vita del paziente. Ciononostante non è detto che la malattia si manifesti sempre con episodi multipli: può anche presentarsi con un singolo attacco acuto.

Terapia delle TPP

Il trattamento della porpora trombotica trombocitopenica cambia in funzione del tipo di variante clinica con cui il paziente si presenta.

La terapia d’elezione è la plasmaferesi con la tecnica del plasma-exchange; in altre parole si tratta di una procedura che permette la sostituzione del plasma del paziente con quello di un donatore sano compatibile. Qualora questa pratica non fosse attuabile, una buona alternativa è rappresentata dalla somministrazione di plasma fresco concentrato, o ancora, come ulteriore opzione terapeutica, è possibile ricorrere all’utilizzo del sovranatante plasmatico del crioprecipitato. In alcuni casi, invece, si può procedere con una splenectomia (rimozione della milza).
Se si tratta di una forma idiopatica, ovvero correlata alla presenza di autoanticorpi presenti nel sangue, si può optare per una terapia con corticosteroidi, oppure, come seconda scelta, si può utilizzare un anticorpo monoclonale diretto contro i linfociti B (cioè le cellule che convertendosi in plasmacellule diventano produttrici di anticorpi); la scelta migliore in questo caso potrebbe ricadere sul Rituximab.

Infine, un ulteriore obiettivo terapeutico sarà quello di curare le malattie compresenti o concausali (esempio: sostegno della diuresi nel caso dell’insufficienza renale).

Fonte: Medicina Interna Sistematica a cura di C. Rugarli, Edra S.p.A.

Alessandra Sorano