Le statine per abbassare il colesterolo

Marco Giglia Cardiologia

Le statine sono la classe di farmaci di scelta per la riduzione dell’LDL e sono la classe di agenti ipolipemizzanti più ampiamente utilizzata. Le statine sono ben tollerate e possono essere assunte sotto forma di compresse giornaliere. Sono fondamentali nella prevenzione e nel trattamento della malattia cardiovascolare, possono essere infatti prescritte con la nota 13. Essendo la biosintesi epatica di colesterolo massima tra mezzanotte e le 2 del mattino, la maggior parte delle statine (emivita meno di 4 ore) dovrebbe essere assunta la sera (discorso a parte per atorvastatina e rosuvastatina: hanno emivita prolungata e possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata).

Cosa sono i lipidi e il colesterolo?

Le statine sono fondamentali nella diminuzione di livelli di colesterolo. I lipidi svolgono importanti funzioni a livello cellulare e, in particolare, i fosfolipidi e il colesterolo rappresentano elementi strutturali delle membrane cellulari, mentre i trigliceridi e gli acidi grassi liberi costituiscono importanti fonti energetiche per la cellula. Nel plasma (componente liquida del sangue), i lipidi sono trasportati all’interno di particelle quasi sferiche denominate lipoproteine, dove si associano a proteine idrofiliche (si legano alle molecole d’acqua) definite apolipoproteine (Apo). Queste sono sia componenti strutturali delle lipoproteine sia ligandi di recettori di membrana; inoltre, le apo fungono da attivatori o inibitori di enzimi o sistemi di trasporto. I lipidi meno idrofobici come i fosfolipidi e il colesterolo libero costituiscono lo scheletro esterno delle lipoproteine, mentre i lipidi con elevata idrofobicità (colesterolo esterificato e trigliceridi) formano il core delle particelle. Con la tecnica dell’ultracentrifugazione è possibile distinguere almeno 6 classi di lipoproteine:

  • Chilomicroni: hanno una bassa densità e sono costituiti principalmente da trigliceridi (90-95%) di origine alimentare; presentano l’apolipoproteina  Apo B-48;
  • VLDL (very low density lipoprotein): trasportano il 60% di origine endogena e alimentare, maggior colesterolo esterificato e libero, fosfolipidi; l’apolipoproteina è Apo B-100;
  • IDL (intermediate density lipoprotein): sono proteine di conversione, non hanno alcun ruolo funzionale;
  • LDL (low density lipoprotein): fondamentali nella diagnostica perchè contengono per il 10% trigliceridi e per il 48% colesterolo (40% libero, 8% esterificato: questo rapporto rende conto della patogenicità di questa proteina), contengono Apo B-100 e si formano dalle VLDL>IDL>LDL;
  • HDL (high density lipoprotein): si formano nel fegato, contengono il 2-3% di trigliceridi, il 5% di colesterolo libero e il 15% di colesterolo esterificato, l’apolipoproteina è Apo A-1; sono “protettive”, un’alta concentrazione “ripara” dal rischio aterosclerotico;
  • Lipoproteina A: importante nell’accelerare il processo coagulativo, è un fattore protrombotico.

I nomali valori ematici (profilo lipidico) sono:

  • Colesterolo normale: <200 mg/dl
  • LDL normali: 130 mg/dl (100mg/dl se fattori di rischio coronarici)
  • LDL elevati: 130-160 mg/dl
  • LDL molto elevati: >160 mg/dl
  • HDL : >40 mg/dl (uomo) ~ >45 mg/dl (donna)
  • APOA-1: > 100-200 mg/dl
  • APOB-100: 60-160 mg/dl
  • Trigliceridi: compresi tra 150 e 200 mg/dl

Quando si utilizzano le statine?

Le statine sono una classe di farmaci utili nel combattere le iperlipidemie, ovvero sindromi caratterizzate da un eccesso di lipidi nel sangue, che rappresentano le cause principali dell’aterosclerosi e delle condizioni a essa associate, quali la malattia coronarica, l’ischemia cerebrovascolare e la malattia vascolare periferica. Sebbene l’incidenza di eventi correlati alle malattie cardiovascolari sia in declino nel mondo occidentale (inteso come Europa e Stati Uniti), tali patologie costituiscono le principali cause di morbidità e mortalità delle persone adulte in età media e avanzata. Le dislipidemie, inclusa l’ipercolesterolemia e le basse concentrazioni di colesterolo HDL sono le maggiori cause dell’aumentato rischio aterogeno. Alle dislipidemie contribuiscono sia le alterazioni genetiche sia lo stile di vita (comportamento sedentario e diete ad alto contenuto di calorie, acidi grassi saturi e colesterolo).

Chi e quando trattare con statine?

Studi su larga scala con statine hanno fornito nuove informazioni su quali tra i soggetti dislipidemici debbano essere trattati con statine e su quando iniziare la terapia, prendendo in esame diversi parametri.

  • Sesso: Sia uomini che donne senza eventi pregressi cardiovascolari traggono benefici dalla terapia ipolimepizzante. Le statine, piuttosto che la terapia ormonale sostitutiva, sono attualmente la terapia di scelta per ridurre i livelli di lipidi plasmatici nelle donne in post-menopausa.
  • Età: Un età superiore a 45 anni per gli uomini e a 55 anni per le donne è considerata un fattore di rischio per malattia cardiovascolare.
  • Soggetti con malattia cerebrovascolare: Nella maggior parte degli studi osservazionali, i livelli di colesterolo si correlano con il ischio di ictus ischemico e le statine di conseguenza riducono il rischio di ictus e attacchi ischemici transitori.
  • Soggetti con arteriopatia periferica: Le statine sono efficaci nel prevenire la coronaropatia nei soggetti affetti da malattia vascolare periferica e possono migliorare la distanza percorsa camminando.
  • Soggetti ipertesi e fumatori: La riduzione del rischio di eventi coronarici in soggetti ipertesi è simile a quella che si osserva nei soggetti con pressione normale; il rischio inoltre si riduce di più nei fumatori rispetto ai non fumatori.
  • Soggetti con diabete mellito di tipo 2: I diabetici traggono beneficio in particolare dalla terapia ipolipemizzante aggressiva.
  • Soggetti dopo infarto del miocardio e rivascolarizzazione: E’ importante iniziare una terapia ipolipidemizzzante non appena viene fatta una diagnosi di coronaropatia, inoltre il trattamento con statine preangioplastica riduce la necessità di interventi ulteriori e di ripetere l’angioplastica.

Quali sono gli effetti delle statine?

Le statine inibiscono competitivamente e reversibilmente l’idrossimetiglutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi), un enzima limitante la sintesi di colesterolo. La sua inibizione conduce quindi alla riduzione parziale la sintesi di colesterolo, ma permettendo una secrezione sufficiente di ormoni steroidei. La riduzione del colesterolo intracellulare determina un incremento dell’attività dei recettori di membrana epatici, con aumentata eliminazione dal circolo delle LDL e in proporzione minore delle VLDL e delle IDL. Esiste una grande variabilità nella risposta iniziale alle statine, ma una volta che viene iniziata la cura a ogni raddoppio della dose corrisponde una riduzione ulteriore del colesterolo LDL del 6% circa. Le statine attualmente disponibili differiscono per quanto concerne l’effetto di riduzione dell’LDL. Le statine riducono anche i trigliceridi plasmatici con una modalità dose-dipendente; la riduzione è proporzionale all’effetto riducente sull’LDL (se i trigliceridi sono a livelli inferiori a 400 mg/dl). Le statine hanno un modesto effetto, non dose-dipendente, sull’HDL che possono aumentare variabilmente dal 5 al 10%. 

I vari tipi di statina conducono a riduzioni differenti:

  • Atorvastatina: 10mg > -39%, 20mg > -43%, 40mg > -50%, 80mg > -60%;
  • Fluvastatina: 20mg > -21%, 40mg > -24%;
  • Lovastatina: 10mg > -21%, 20mg > -24%, 40mg > -30%, 80mg > -40%;
  • Pravastatina: 10mg > -22%, 20mg > -32%, 40mg > -34%;
  • Rosuvastatina: 5mg > -45%, 10mg > -52%, 20mg > -58%, 40mg > -69%;
  • Simvastatina: 5mg > -22%, 10mg > -30%, 20mg > -35%, 40mg > -41%, 80mg > -47%.

I soggetti dislipidemici spesso rimangono in terapia alla loro dose iniziale, che non viene regolata per il raggiungimento dei livelli di LDL ottimali, e pertanto risultano trattati in modo non efficace. Per questo viene in genere consigliato di iniziare la terapia con una dose che permette di raggiungere il livello bersaglio di riduzione dei livelli di colesterolo.

Per esempio, un individuo con un livello basale di colesterolo LDL pari a 150 mg/dl e un obbiettivo di 100 mg/dl richiede una riduzione del 33% dei livelli di colesterolo LDL e la terapia dovrebbe essere iniziata con una dose che permetta di ottenere tale riduzione (v. sopra).

Quali sono le controindicazioni alle statine?

In genere la monoterapia con statine è ben tollerata e causa in una bassa percentuale di pazienti effetti collaterali, rappresentati dalle miopatie e dall’aumento asintomatico delle transaminasi. Va tenuta presente la possibile interazione con altri farmaci (fibrati, acido nicotinico, ciclosporina A, macrolidi, warfarin, antifungini imidazolici), soprattutto nei pazienti in prevenzione secondaria, per l’aumento potenziale di tossicità a livello dei muscoli scheletrici con conseguente rabdomiolisi. Altri possibili effetti collaterali includono dispepsia, cefalea, affaticamento e dolori articolari.

Tuttavia i vari studi effettuati in pazienti sotto terapia con statine mostrano rarissimi casi di marcata citolisi epatica e/o di sofferenza muscolare; in realtà, le statine sono tra i farmaci più tollerati.

Il rischio di miopatia è maggiore in caso di età avanzata, debolezza, insufficienza renale e in seguito a somministrazione di farmaci che interferiscono con il metabolismo delle statine, come l’eritromicina e i relativi antibiotici, gli agenti antimicotici, i farmaci immunosoppressori e i derivati dell’acido fibrico (in particolare il gemfibrozil). Una grave miopatia può essere in genere evitata con un’attenta selezione del paziente, evitando l’interazione di farmaci e avvertendo il soggetto di contattare immediatamente il medico qualora si presentasse un’inspiegabile sofferenza muscolare. Nel caso in cui si presenti una sintomatologia muscolare, va eseguito il controllo dei livelli di creatinchinasi (creatine-kinase, CK) plasmatica, un enzima contenuto ni muscoli e rilasciato in caso di sofferenza cellulare, per documentare la miopatia. Nei pazienti che assumono statine non è necessario monitorare la CK di routine in quanto un elevato livello, in assenza di altri sintomi, non è indicativo di sviluppo di una miopatia e non necessariamente suggerisce la necessità di sospendere la cura farmacologica. 

Un’altra conseguenza della terapia con statine può essere l’aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT). Esse dovrebbero essere controllate prima dell’inizio della terapia, dopo 2-3 mesi e poi annualmente. Un aumento consistente (più di tre volte il limite superiore di normalità) delle transaminasi è relativamente raro, mentre un aumento lieve o moderato (da una a tre vote la norma), in assenza di sintomi, non richiede la sospensione della terapia. L’epatite acuta grave associata a statine è estremamente rara e la tendenza attuale è di monitorare meno frequentemente le transaminasi in questi pazienti. L’aumento degli enzimi epatici associato a statine si risolve dopo l’interruzione del trattamento. 

Come abbassare i livelli di colesterolo senza statine?

Diversi studi compiuti negli ultimi anni hanno dimostrato che un corretto stile di vita, caratterizzato da un’alimentazione appropriata e un adeguato livello di attività fisica, si associa a una riduzione del rischio cardiovascolare, anche in assenza di terapia con statine.

Le modificazioni dietetiche sono un’importante componente del trattamento. Il medico dovrebbe effettuare un’accurata anamnesi alimentare e fornire suggerimenti per le modificazioni dietetiche necessarie. Naturalmente dovrebbe essere ridotto l’introito di acidi grassi saturi e di colesterolo, se presente ipertrigliceridemia dovrebbe essere diminuito l’introito di carboidrati semplici. In ambito nutrizionale, per quanto concerne all’ipertrigliceridemia si tende a focalizzare in modo crescente l’indice glicemico dei carboidrati. Questo fornisce in modo sintetico un’informazione di carattere generale sull’andamento della glicemia in rapporto al consumo di un determinato alimento o di un certo carboidrato; tecnicamente rappresenta l’area sottesa alla curva determinata dal consumo di 50 g del carboidrato test o dei carboidrati contenuti in un particolare alimento, confrontato all’analogo parametro di un alimento di riferimento (pane bianco oppure glucosio puro). In presenza di risposta glicemica elevata, si assiste a una risposta insulinica altrettanto marcata, con ingresso di glucosio nelle cellule e suo preferenziale utilizzo a scapito dei lipidi di deposito; in aggiunta, una maggiore disponibilità di glucosio, in assenza di una sua pronta utilizzazione, ne favorirà la conversione in trigliceridi. Un consumo elevato di alimenti ad alto indice glicemico induce aumento della trigliceridemia e concomitante riduzione dei valori di colesterolo HDL. In un’ottica di prevenzione cardiovascolare, la scelta di alimenti a indice glicemico basso o moderato appare raccomandabile.

L’attenzione, un tempo mirata al contenuto totale di lipidi della dieta, va ora spostata sui componenti lipidici specifici. È dimostrato che una dieta ricca di grassi solidi a temperatura ambiente aumenta la colesterolemia totale e le LDL; effetto opposto hanno gli oli tipici della nostra cultura, come l’extravergine di oliva (monoinsaturo), o gli oli di semi di mais, soia, girasole (ricchi di polinsaturi). Il massimo controllo va riservato ai grassi saturi (in genere di origine animale, ma presenti anche negli oli di palma e di cocco) soprattutto trans, univocamente ritenuti implicati nella genesi della malattia cardiovascolare in quanto aumentano la colesterolemia totale e le LDL e riducono l’HDL. I doppi legami a conformazione trans non sono presenti nel mondo vegetale, ma vengono prodotti durante la saturazione catalitica (un procedimento industriale), necessaria per la produzione di grassi solidi. Del tutto favorevole è, al contrario, lo spettro d’azione dei grassi omega 3, di cui sono ricchi gli oli di pesce. Il loro effetto biologico, interpretato inizialmente come capace di ridurre l’aggregazione piastrinica, si è dimostrato efficace in dosi più elevate nel ridurre i livelli di trigliceridemia, con azione concomitante antinfiammatoria e antiaritmica.

Certi alimenti e alcuni integratori dietetici (monacolina k, berberina, coenzima Q10) sono associati a una modesta riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo. Lo stanolo vegetale e gli esteri degli steroli sono presenti in una grande varietà di cibi quali gli spuntini, i condimenti per le insalate, snack. Gli steroli vegetali e gli esteri degli steroli interferiscono con l’assorbimento del colesterolo e riducono i livelli plasmatici di LDL di circa il 10% se assunti tre volte al giorno. L’integrazione della dieta con semi di psyllium, proteine della soia o riso rosso di lievito cinese (che contiene lovastatina) può avere un modesto effetto ipocolesterolemizzante.

La perdita di peso e la pratica di sana e regolare attività fisica sono fondamentali. II trattamento dell’obesità, se presente, può avere un impatto favorevole sui livelli plasmatici di lipidi e dovrebbe sempre essere attivamente incoraggiato. Nei soggetti obesi, dopo un calo ponderale, i trigliceridi plasmatici tendono a diminuire e i livelli di HDL tendono ad aumentare. Anche il regolare esercizio fisico aerobico può avere un effetto positivo sui lipidi e ciò è in larga misura dovuto al calo ponderale che ne deriva. Nella maggior parte dei soggetti l’esercizio aerobico ha un effetto molto modesto sull’aumento dei livelli di HDL, ma comporta anche benefìci cardiovascolari che si estendono oltre gli effetti sui livelli plasmatici dei lipidi.

 

FONTI:

Le basi farmacologiche della terapia, Goodma&Gilman

Medicina interna sistematica, C.Rugarli

Principi di medicina interna, T.Harrison

Marco Giglia