Iperomocisteinemia: cause, sintomi e terapia

Marco Giglia Cardiologia

Per iperomocisteinemia si intende il riscontro di valori di omocisteina nel sangue superiori al normale (20 μmol/L). L’iperomocisteinemia, anche lieve o moderata, è un marker di rischio cardiovascolaree: un alto tasso di omocisteina aumenta difatti di tre volte il rischio di ictus o infarto cardiaco; infatti i soggetti con alto tasso di omocisteina circolante (>100 μmol/L) hanno una predisposizione per l’aterosclerosi. Si ritiene che possa causare disfunzione all’endotelio vascolare con formazione di radicali liberi dell’ossigeno, e interferisce con la funzione vasodilatatrice e antitrombotica dell’ossido nitrico (NO).

E’ considerata fattore di rischio in gravidanza, in quanto può causare distacco placentare e pre-eclampsia, malformazioni fetali (alterazioni del tubo neurale); e sembra essere implicata anche nella malattia di Alzheimer.

Le cause di iperomocisteinemia possono essere nutrizionali (carenza di vit. B12 e folati) o genetiche. In ogni caso, il beneficio clinico cardiovascolare della normalizzazione degli elevati livelli di omocisteina resta ancora oggi da dimostrare.

Cos’è l’omocisteina?

L’omocisteina è un amminoacido solforato che si forma in seguito a perdita di un gruppo metilico da parte della metionina, aminoacido essenziale, che deve essere introdotto con la dieta. E’ una sostanza prodotta normalmente nell’organismo a seguito della metabolizzazione dell’aminoacido metionina; in un organismo ben funzionante l’omocisteina è poi ritrasformata di nuovo in metionina, ed in questo processo sono prodotte altre due sostanze che hanno un’importanza essenziale per la salute, la SAMe (S-adenosil-metionina, nota per la sua efficacia antidepressiva, antiartritica ed epatoprotettiva) ed il glutatione (antiossidante e disintossicante della massima importanza); se questo processo di riconversione non avviene in modo sufficiente, queste due sostanze essenziali vengono a mancare all’organismo.

Quindi metionina e omocisteina sono due intermedi del ciclo del gruppo metilico attivato. La metionina viene prima attivata a S-adenosil-metionina e poi convertita ad S-adenosil-omocisteina in seguito al trasferimento di un gruppo metile ad un accettore; per idrolisisi arriva infine alla formazione dell’omocisteina. La metionina può essere ricostituita mediante il trasferimento di un gruppo metilico all’omocisteina da parte dell’N5-metiltetraidrofolato, che viene a sua volta rigenerato dalla metilen-tetraidrofolato-reduttasi (MTHFR). Ne consegue che un ridotto livello di enzima MTHFR porta ad un deficit di N5-metiltetraidrofolato, e quindi ad una minore disponibilità di gruppi metili necessari per la conversione a metionina dell’omocisteina, con un accumulo di quest’ultima.

L’omocisteina nel sangue può essere ritovata in 3 forme:

  • legata a proteine (come l’albumina);
  • ossidata libera (è la forma che si riscontra più frequentemente);
  • ridotta libera.

Quando si parla di valori di omocisteina ci si riferisce ai valori totali, ma la forma più dannosa è quella ossidata (che non viene calcolata di routine, ma solo per esami specifici).

Quali sono le cause dell’iperomocisteinemia?

La forma classica consiste nella diffusa mutazione in omozigosi del gene che codifica per la cistationina-β-sintetasi (CBS), enzima piridossalfosfato-dipendente, è l’enzima che catalizza l’unione di omocisteina e serina a formare cistationina, che viene poi convertita in cisteina. Un’altra forma dipende dalla difettosa conversione di omocisteina in metionina, reazione catalizzata dalla 5,10metil-tetraidrofolato-metiltransferasi in presenza di due cofattori essenziali (metiltetraidrofolato e metilcobalamina). In questo caso i livelli di metionina sono ridotti o normali e alcuni pazienti possono presentare un miglioramento clinico, quando supplementati con acido folico, vitamina B12 e piridossina. Le altre forme congenite dipendono da deficit enzimatici responsabili della ridotta disponibilità dei due cofattori essenziali.

Le vitamine B6, B12 e l’acido folico sono appunto i cofattori del metabolismo dell’omocisteina. In linea teorica una carenza può determinarsi per:

  • insufficiente introduzione, per ridotto apporto con la dieta;
  • malassorbimento;
  • aumentato fabbisogno, per aumento delle richieste in situazioni fisiologiche o patologiche;
  • inadeguata utilizzazione.

Il deficit di apporto nutritivo di vitamina B12 è un’evenienza che non si verifica in pratica, date l’esiguità del fabbisogno giornaliero (meno di 1μg), l’entità delle scorte dell’organismo (circa 5 mg) e la ridotta eliminazione (circa lo 0,1% giornaliero della quantità totale presente); occorrerebbero molti anni di dieta vegetariana per esaurire le scorte, per cui il malassorbimento è la causa di gran lunga prevalente di carenza di vitamina B12.

Esso può verificarsi in una serie di condizioni morbose e precisamente:

  • in caso di alterazioni quantitative o qualitative del fattore intrinseco, una sostanza che permette l’assorbimetno di numerose sostanze;
  • nelle malattie intestinali accompagnate da malassorbimento (sprue tropicale, malattia celiaca dell’adulto ecc.) o in alterazioni intestinali anatomiche (ileite terminale, resezione ileale, sindrome dell’ansa cieca, fistole e anastomosi intestinali);
  • per consumo della vitamina B12 da parte di microrganismi o parassiti intestinali.

Per quanto riguarda invece la carenza di acido folico, le cause più frequenti sono:

  • l’insufficiente apporto dietetico si verifica, per esempio, nelle persone anziane, negli alcolisti, nelle persone che assumono una dieta quasi priva di frutta e verdure fresche.
  • il malassorbimento è una causa molto frequente di carenza di folati, più della carenza di vitamina B12, perché le scorte di acido folico si esauriscono in un tempo relativamente breve (circa un mese), mentre le scorte di vitamina B12 richiedono anni per esaurirsi; 
  • alcuni farmaci anticonvulsivanti (difenilidantoina, primidone e barbiturati) ostacolano l’assorbimento di numerose sostanze a causa dell’inibizione di alcuni enzimi digestivi;
  • l’aumentato fabbisogno: ha luogo in tutte le condizioni in cui nell’organismo vi è una rapida proliferazione cellulare; ciò può verificarsi in condizioni fisiologiche in gravidanza (l’acido folico è necessario per la sintesi del DNA dell’embrione e del feto, durante l’allattamento e nei bambini prematuri) e in condizioni patologiche come nelle neoplasie caratterizzate da rapido accrescimento cellulare.

Qual è la correlazione tra iperomocisteinemia e trombofilia?

Il meccanismo attraverso il quale l’iperomocisteinemia sia un fattore aterogenico e trombogeno non è del tutto chiarito: nei primati, è stato provato che può indurre desquamazione degli endoteli e proliferazione della muscolatura striata sottoendoteliale. Esperimenti in vitro hanno dimostrato come l’omocisteinemia induca adesione dei globuli bianchi con produzione di sostanze che alterano i meccanismi della coagulazione. Tutti questi dati sono però stati ottenuti in presenza di valori di omocisteina a concentrazioni superiori a quelle riscontrabili in patologia umana. Recentemente, è stato dimostrato che per una pur lieve o moderata iperomocisteinemia costituisce un debole fattore di rischio per trombosi venosa (principalmente trombosi venosa profonda, flebite, trombosi cerebrale e mesenterica) e per incidenti trombotici arteriosi (trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, infarto miocardico, arteropatie periferiche, stenosi carotidee extracraniche). Diverse analisi però non hanno dimostrato una concreta utilità dell’iperomocisteinemia nella stratificazione del rischio coronarico, e non esistono dati da studi clinici che provino che un abbassamento dei livelli di omocisteina riduca gli eventi coronarici. L’integrazione della dieta americana con acido folico, attuata per diminuire i difetti del canale neurale, ha abbassato i livelli di omocisteina nella popolazione generale. 

Non tutti i meccanismi di danno infatti sono completamente conosciuti, essa potrebbe essere implicata ne:

  • l’aumento delle forme ossidate di omocisteina con inibizione della produzione di ossido nitrico (un potente vasodilatatore);

  • l’attivazione diretta a livello genico di produzione di radicali liberi dell’ossigeno (potenti sostanze capaci di ledere le membrane cellulari);

  • l’attivazione fattori pro-infiammatori che rappresentano il trigger dell’aterosclerosi.

Bisogna considerare che gli studi di popolazione hanno molto ridimensionato il ruolo dell’iperomocisteinemia: infatti con il dosaggio dell’enzima MTHFR nello screening trombofilico si è visto che il polimorfismo più comune C677T è presente nel 33% della popolazione generale, soprattutto nel centro-sud. La misurazione di tali livelli dovrebbe essere riservata ai soggetti con aterosclerosi giovanile o sproporzionata per i fattori di rischio stabiliti.

Quali sono i sintomi dell’iperomocisteinemia?

L’omocisteina interferisce con i normali processi di cross-linking del collagene, dando origine a un collagene alterato, responsabile dei sintomi oculari, scheletrici e vascolari di queste forme. Nell’iperomocisteinemia da deficit di cistationina-β-sintetasi il quadro clinico è simile alla sindrome di Marfan: lussazione del cristallino, degenerazione e distacco di retina, uveite, glaucoma, ginocchio valgo, petto carenato ed escavato, cifoscoliosi, osteoporosi. Lo sviluppo psicosomatico è ritardato, frequenti sono gli episodi trombotici arteriosi e venosi, che sono le principali cause di morbilità e mortalità. Il decesso può subentrare prima dei 30 anni per un evento vascolare acuto. Nella forma da difetto di 5,10-metil-tetraidrofolato-metil-transferasi – più rara – si riscontrano vomito, chetoacidosi, ritardato sviluppo psicosomatico, letargia, ipotonia muscolare, convulsioni, porpora per trombocitopenia.

Come viene effettuata la diagnosi di iperomocisteinemia?

La diagnosi di iperomocisteinemia può essere effettuata con la misurazione dei livelli plasmatici di omocisteinemia totale, mediante cromatografia a scambio ionico, spettrometria di massa o cromatografia liquida ad alta performance (HPLC). Nella popolazione normale la sua concentrazione è compresa tra 5 e 16 μmol/L, mentre nei soggetti con in deficit omozigote (totale) degli enzimi implicati nel ciclo metabolico della metionina danno valori superiori a 100 μmol/L. Invece i soggetti con deficienze eterozigoti possono presentare valori a digiuno nei limiti o ai confini della normalità, così che può essere indicato un carico di metionina, precursore dell’omocisteina per via oral, con misurazione del livello di omocisteina 4 o 8 ore dopo: nei casi di deficit di cistationina sintetasi, si constata una spiccata iperomocisteinemia da carico, può più pronunciata negli omozigoti. 

Recentemente, tecniche di biologia molecolare hanno permesso di identificare la presenza di mutazioni nel gene codificante per gli enzimi implicati nel metabolismo dell’omocisteina.

Nello screening trombofilico si utilizzano come valori di omocisteina:

  • dopo digiuno notturno M: < 22,5 nmol/mL; F: < 17,2 nmol/mL;
  • dopo 4 ore da carico di metionina M: < 52,2 nmol/mL; F: < 44,3 nmol/mL;
  • valore di incremento (M: < 28,9 nmol/mL; F: < 28,4 nmol/mL).

Qual è la terapia in caso di iperomocisteinemia?

Per diminuire i livelli di omocisteina è utile seguire una dieta povera di proteine e metionina e supplementata con cistina. La piridossina, in circa il 50% dei soggetti, determina una riduzione dei livelli di omocisteina, probabilmente perché si ha un incremento dell’attività della cistationina-β-sintetasi, di cui il piridossalfosfato è cofattore.

La terapia dell’iperomocisteinemia, se il deficit di cistationina sintetasi non è assoluto, con vitamina B6 (cofattore dell’enzima deficitario) può migliorare notevolmente il quadro clinico se iniziata precocemente. Si somministra dunque acido folico fino a ottenere valore normale <20 μmol/L se non ci sono altri fattori di rischio; in un soggetto con fattori di rischio l’obiettivo è mantenere i valori di omocisteina <10 μmol/L.

In casi di deficienza assoluta invece sono vitamina B6 resistenti; in questi casi qualche beneficio sembra potersi ottenere con la somministrazione di betaina, una sostanza che funge da donatore di metili che favorisce la rimetilazione dell’omocisteina. La terapia da accidenti trombotici da iperomocisteinemia non differisce da quella degli altri deficit trombogeni ereditari.

 

FONTI:

Medicina interna sistematica, C.Rugarli

Core Curriculum – Ematologia, Castoldi-Liso

Principi di medicina interna sistematica; T.Harrison

 

Marco Giglia