Ipercolesterolemia: sintomi e terapia

Marco Giglia Cardiologia

L’ipercolesterolemia è una forma di iperlipoproteinemia (come ipertrigliceridemia), caratterizzata da un aumento dei livelli plasmatici di lipoproteine, è rappresenta uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare.

Nel 1948 a Framingham, una piccola cittadina a ovest di Boston, è stato realizzato uno studio epidemiologico fondamentale, i cui risultati sono tutt’oggi estremamente validi e rappresentano una pietra miliare nella dimostrazione della correlazione tra dislipidemia e malattia cardiovascolare. Questo studio ha stabilito l’esistenza di una correlazione diretta tra mortalità cardiovascolare e livelli plasmatici di colesterolo LDL (all’aumentare dei livelli di LDL aumenta la mortalità cardiovascolare) e inversa con il colesterolo HDL, ed è su questa base che sono state costruite le linee guida di prevenzione della malattia cardiovascolare.

Il colesterolo e le altre lipoproteine

I lipidi svolgono importanti funzioni a livello cellulare e, in particolare, i fosfolipidi e il colesterolo rappresentano elementi strutturali delle membrane cellulari, mentre i trigliceridi e gli acidi grassi liberi costituiscono importanti fonti energetiche per la cellula. Nel plasma, i lipidi sono trasportati all’interno di particelle quasi sferiche denominate lipoproteine, dove si associano a proteine idrofiliche (si legano alle molecole d’acqua) definite apolipoproteine (Apo). Queste sono sia componenti strutturali delle lipoproteine sia ligandi di recettori di membrana; inoltre, le apo fungono da attivatori o inibitori di enzimi o sistemi di trasporto. I lipidi meno idrofobici come i fosfolipidi e il colesterolo non esterificato costituiscono lo scheletro esterno delle lipoproteine, mentre i lipidi con elevata idrofobicità (colesterolo esterificato e trigliceridi) formano il core delle particelle. Con la tecnica dell’ultracentrifugazione è possibile distinguere almeno 6 classi di lipoproteine: 

  • Chilomicroni: hanno una bassa densità e sono costituiti principalmente da trigliceridi (90-95%) di origine alimentare; presentano l’apolipoproteina  Apo B-48;
  • VLDL (very low density lipoprotein): trasportano il 60% di origine endogena e alimentare, maggior colesterolo esterificato e libero, fosfolipidi; l’apolipoproteina è Apo B-100;
  • IDL (intermediate density lipoprotein): sono proteine di conversione, non hanno alcun ruolo funzionale;
  • LDL (low density lipoprotein): fondamentali nella diagnostica perchè contengono per il 10% trigliceridi e per il 48% colesterolo (40% libero, 8% esterificato: questo rapporto rende conto della patogenicità di questa proteina), contengono Apo B-100 e si formano dalle VLDL>IDL>LDL;
  • HDL (high density lipoprotein): si formano nel fegato, contengono il 2-3% di trigliceridi, il 5% di colesterolo libero e il 15% di colesterolo esterificato, l’apolipoproteina è Apo A-1; sono “protettive”, un’alta concentrazione “ripara” dal rischio aterosclerotico;
  • Lipoproteina A: importante nell’accelerare il processo coagulativo, è un fattore protrombotico.

Ipercolesterolemia familiare

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia genetica a trasmissione autosomica codominante dovuta a mutazioni (più di 750) a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL (LDL-R), localizzato sul cromosoma 19p13.2, che impedisce o altera il legame con la lipoproteina LDL o con frazioni contenenti apolipoproteine. il recettore delle LDL è presente sulla superficie della maggior parte delle cellule ed è responsabile della rimozione dal plasma di circa i 2/3 delle LDL circolanti (rimozione che per il 70% avviene nel fegato). A ausa della mutazione genetica, le LDL e i suoi progenitori vengono rimossi dal sangue in ritardo, causando un aumento compensatorio delle stesse LDL.

I livelli plasmatici di LDL sono elevati alla nascita e rimangono tali per tutta la vita. La forma eterozigote (forma più diffusa, 1/500) è caratterizzata da un’attività recettoriale dimezzata e l’emivita delle LDL è raddoppiata (da 2,5 giorni a 4 giorni). Nei soggetti adulti eterozigoti non trattati il colesterolo totale oscilla tra 275-500 mg/dl. I livelli plasmatici dei trigliceridi sono tipicamente normali e i livelli di colesterolo HDL sono normali o ridotti. Gli eterozigoti, soprattutto uomini, sono a rischio di aterosclerosi accelerata e coronaropatia precoce.

Nelle forme di ipercolesterolemia in cui la mutazione è omozigote (ipercolesterolemia monogenica, frequenza 1/1000000) sono molto più gravi, e l’attività recettoriale residua varia da 0-30%. I soggetti affetti tendono a una grave aterosclerosi nell’infanzia, con scarsa sopravvivenza dopo la seconda decade.

Ipercolesterolemie familiari poligeniche

Se si considera come valore soglia della colesterolemia 240 mg/dl, circa il 20% della popolazione dei Paesi occidentali risulta ipercolesterolemico. La maggior parte di questi individui non è affetta da una forma monogenica, ma da una condizione più moderata che è risultante dall’influenza di più geni e dalla loro interazione con l’ambiente. I valori di colesterolemia sono di solito compresi tra 250 e 300 mg/dl, l’apo B risulta incrementata; i valori di trigliceridi  e di colesterolo HDL sono nella norma. Il rischio cardiovascolare è aumentato. L’ipercolesterolemia poligenica non si manifesta nell’infanzia, ma compare in genere verso i 30 anni. Tra i meccanismi che causano la malattia sono stati considerati: la ridotta eliminazione delle LDL plasmatiche, un’aumentata sintesi epatica delle VLDL o una combinazione di tali fattori. Questi difetti si traducono in un’incapacità a mantenere un assetto lipidico normale in occasione di stress alimentari, come un esagerato apporto calorico associato a un eccesso di grassi saturi e di colesterolo. Questa forma risponde bene alla dieta e talora si rende necessario l’uso di statine.

Ipercolesterolemie secondarie

Le ipercolesterolemie secondarie sono per definizione forme che si manifestano come conseguenza di una patologa primitiva. Le forme secondarie devono essere sempre escluse per poter porre diagnosi di dislipidemia primitiva; rispetto alle quali non sono meno gravi. L’ipercolesterolemia può essere secondaria a:

  • Diabete mellito: nel diabete scompensato si verifica un incremento delle VLDL, più raramente dei chilomicroni, responsabile di una condizione di ipertrigliceridemia. L’inadeguata azione dell’insulina riduce l’attività della lipo-protein-lipasi (LPL) e incrementa la lipasi adipocitaria, con un conseguente iperafflusso di acidi grassi liberi verso il fegato. Si assiste anche a un incremento delle LDL piccole e dense e a una riduzione delle HDL.
  • Ipotiroidismo: si osserva un’ipercolesterolemia da aumento delle LDL, talora associato anche a un aumento dei trigliceridi. Sembrerebbe essere determinato da una riduzione del catabolismo delle LDL mediato dal recettore apo B/apo E con associato difetto della lipolisi.
  • Ipertiroidismo: si può assistere a una riduzione dei livelli di HDL.
  • Obesità: si assiste a un incremento della trigliceridemia determinato da aumento delle VLDL, indotto da un aumento degli acidi grassi liberi dal tessuto adiposo al fegato. L’origine di tale fenomeno sarebbe determinato dall’aumentata attività della lipasi adipocitaria, conseguente all’insulino-resistenza. È anche incrementata la sintesi epatica di VLDL. I livelli di HDL sono ridotti, in modo indipendente dall’aumento dei trigliceridi.
  • Alcol: induce ipertrigliceridemia per aumento di sintesi e di secrezione epatica di VLDL a livello epatico. La concomitante incapacità degli epatociti di sintetizzare adeguate quantità di apo B provoca la comparsa di steatosi.
  • Anoressia nervosa: circa un terzo dei pazienti affetti presenta ipercolesterolemia, forse determinata da una riduzione del catabolismo del colesterolo o da una concomitante alterata funzionalità tiroidea.
  • Colestasi: in condizioni di stasi biliare frequentemente si descrive un’ipercolesterolemia.
  • Sindrome nefrosica: la riduzione dell’albuminemia si accompagna a un incremento della colesterolemia; se i valori di albuminemia sono particolarmente bassi, si assiste anche a un incremento della trigliceridemia.
  • Insufficienza renale cronica: generalmente compare un’ipertrigliceridemia con riduzione delle HDL.

Anche il trattamento con molti farmaci può causare un’alterazione dell’assetto lipidico:

  • β-bloccanti: determinano spesso un incremento delle VLDL e conseguente ipertrigliceridemia. Le HDL possono diminuire con l’uso dei farmaci non selettivi.
  • Diuretici tiazidici: possono aumentare sia la colesterolemia sia la trigliceridemia. Inducono inoltre intolleranza glucidica.
  • Steroidi sessuali: gli estrogeni inducono un incremento delle VLDL e delle HDL. In postmenopausa riducono le LDL. I progestinici determinano una riduzione delle HDL e un incremento delle LDL. Gli androgeni riducono le HDL con un concomitante incremento delle LDL.
  • Corticosteroidi: possono indurre ipercolesterolemia da aumento delle LDL; più raramente provocano ipertrigliceridemia.

Diagnosi di ipercolesterolemia

La diagnosi di ipercolesterolemia è spesso casuale, con il riscontro di valori alterati negli esami ematochimici.

Un profilo lipidico completo prevede:

  • LDL: valori normali inferiori a 130 mg/dl, valori elevati se 130-160 mg/dl, valori molto elevati >160 mg/dl;
  • HDL: valori ideali superiori a 40 mg/dl;
  • Apo A-1: valori normai superiori a 100-200 mg/dl;
  • Apo B-100: valori normali superiori a 60-160 mg/dl;
  • trigliceridi: valori normali compresi tra 150-200 mg/dl (per avere valori attendibili il prelievo deve essere eseguito al ,attino dopo 12-14 ore di digiuno).

Un sospetto può essere fornito dalla presenza di:

  • xantomi tendinei, soprattutto ai tendini di Achille e ai tendini estensori delle nocche;
  • xantomi tuberosi, dei noduli soffici e non dolenti sulle caviglie e sulle natiche;
  • xantelasmi, dei depositi sulle palpebre.

Per quanto riguarda l’ipercolesterolemia familiare, la diagnosi è certa se sono presenti:

  • livelli di colesterolo LDL superiori al 95° percentile della distribuzione della popolazione (generalmente > 250 mg/dl);
  • trasmissione verticale dell’ipercolesterolemia nella famiglia; •
  • xantomatosi tendinea; 
  • bambini prepuberi con grave ipercolesterolemia nella famiglia.

Trattamento dietetico dell’ipercolesterolemia

Diversi studi hanno dimostrato che un corretto stile di vita, caratterizzato da un’alimentazione appropriata e un adeguato livello di attività fisica, si associa a una riduzione del rischio cardiovascolare.

In particolare, è stata posta l’attenzione sull’indice glicemico degli alimenti: questo fornisce in modo sintetico un’informazione di carattere generale sull’andamento della glicemia in rapporto al consumo di un determinato alimento o di un certo carboidrato; tecnicamente rappresenta l’area sottesa alla curva determinata dal consumo di 50 g del carboidrato test o dei carboidrati contenuti in un particolare alimento, confrontato all’analogo parametro di un alimento di riferimento (pane bianco oppure glucosio puro).

In presenza di risposta glicemica elevata, si assiste a una risposta insulinica altrettanto marcata, con ingresso di glucosio nelle cellule e suo utilizzo a scapito dei lipidi di deposito; in aggiunta, una maggiore disponibilità di glucosio, in assenza di una sua pronta utilizzazione, ne favorirà la conversione in trigliceridi. Un consumo elevato di alimenti ad alto indice glicemico induce aumento della trigliceridemia e concomitante riduzione dei valori di colesterolo HDL.

È stato inoltre dimostrato che una dieta ricca di grassi solidi a temperatura ambiente (burro e margarina) aumenta la colesterolemia totale e le LDL; effetto opposto hanno gli oli tipici della cultura italiana, come l’extravergine di oliva (monoinsaturo), o gli oli di semi di mais, soia, girasole (ricchi di polinsaturi). Il massimo controllo deve essere riservato ai grassi saturi (in genere di origine animale, ma presenti anche negli oli di palma e di cocco) ritenuti dannosi in quanto aumentano la colesterolemia totale e le LDL e riducono l’HDL. Favorevole è invece l’azione dei grassi omega 3, di cui sono ricchi gli oli di pesce. Il loro effetto biologico (interpretato inizialmente come capace di ridurre l’aggregazione piastrinica) si è dimostrato efficace in dosi elevate nel ridurre i livelli di trigliceridemia, con azione antinfiammatoria e antiaritmica.

Trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia

Esistono molti farmaci che possono aiutare a contrastare l’ipercolesterolemia, dietro stretta prescrizione medica.

Le statine (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) sono farmaci impediscono la formazione del colesterolo. La statine più famose sono l’atorvastatina e la simvastatina, hanno diversi dosaggi e possono ridurre le LDL del 18-55%. HAnno come effetti collaterali dolori muscolari e articolari, aumento delle transaminasi e dispepsia  (bruciore di stomaco). Sono controindicate in caso di epatopatia acuta, possono aumentare il rischio di miosite acuta.

L’Ezetimibe è un farmaco che viene spesso associato alle statine: inibisce l’assorbimento del colesterolo con la dieta aiutando a ridurre le LDL del 18%, può dare un aumento delle transaminasi.

I sequestranti degli acidi biliari impediscono il recupero dei sali biliari, i quali sono costituiti da colesterolo: il mancato riassorbimento implica un maggior utilizzo di colesterolo. Questi farmaci possono quindi ridurre le LDL del 15-30%. Possono però provocare stipsi (stitichezza), disturbi gastrici, nausea; sono controindicati in caso di ostruzioni delle vie biliari o ostruzione dell’efflusso gastrico.

L’acido nicotinico (conosciuto anche come niacina o vitamina B3) aiuta a ridurre le LDL del 5-25% e di aumentare i livelli di HDL del 15-35% agendo a livello a livello del tessuto adiposo, dove inibisce la lipolisi limitando la disponibilità di acidi grassi necessari per la formazione, con il colesterolo, di trigliceridi. Può provocare vampate di calore e rossore, disfunzione epatica, nausea, diarrea, intolleranza al glucosio e iperuricemia; è controindicato in caso di ulcera peptica, epatopatia e gotta.

L’ultima novità terapeutica è rappresentata dall’Evolocumab, un anticorpo monoclonale in grado di ridurre i livelli di colesterolo nel sangue bloccando la proteina PCSK9. Questa in condizioni normali blocca i recettori epatici per le LDL; se inibita i recettori sono libere e possono legare e quindi rimuovere dal sangue più LDL.

Algoritmo terapeutico dell’ipercolesterolemia

Le linee guida del National Cholesterol Edication Program sono basate sui livelli plasmatici delle LDL e sulle stime di altri fattori di rischio. Questi sono:

  • età: >45 anni per gli uomini e >55 anni per le donne;
  • anamnesi familiare di coronaropatia in giovane età (<55 anni nel genitore di sesso maschile o un fratello, <65 anni nel genitore di sesso femminile o una sorella);
  • ipertensione arteriosa (anche in terapia);
  • fumo di sigaretta (>10 sigarette/die);
  • colesterolo HDL <40 mg/dl.

Se un soggetto è a basso rischio (0 o 1 fattore di rischio):

  • se LDL>160 mg/dl: trattamento dietetico;
  • se LDL>190 mg/dl: trattamento dietetico e farmacologico.

Se un soggetto ha un rischio moderato (2 o più fattori di rischio e rischio a 10 anni del 20%):

  • se LDL>130 mg/dl: trattamento dietetico e farmacologico per i soggetti con rischio a 10 anni del 10-20%;
  • se LDL>160 mg/dl: trattamento dietetico e farmacologico anche in caso di rischio a 10 anni <10%.

Se un soggetto ha un alto rischio (coronaropatia o aterosclerosi con 2 o più fattori di rischio e rischio a 10 anni>20%; oppure diabete mellito); se LDL>100 mg/dl: trattamento dietetico e farmacologico.

Aumento dei valori di colesterolo HDL

Le HDL giocano un ruolo molto importante nel trasporto “inverso” del colesterolo. Infatti, asportano il colesterolo dai tessuti e lo indirizzano verso varie direzioni:

  • verso i remnant dei chilomicroni e quindi al fegato;
  • verso le VLDL e quindi, tramite le IDL, o al fegato o alle LDL che ne derivano (in quest’ultimo caso il colesterolo è riciclato verso i tessuti);
  • direttamente al fegato attraverso il catabolismo delle HDL.

Non sorprende quindi che i livelli plasmatici di HDL abbiano molta rilevanza. Si è visto che questo processo avviene principalmente nel fegato e nell’intestino ed è dipendente dalla sintesi di particolari apoproteine, tra le quali A 1 e A 2 sono le più importanti. La produzione dall’apoproteina A 1 è maggiore nelle donne che negli uomini ed è incrementata dalla somministrazione di estrogeni. È questo il motivo per cui le donne in età fertile hanno nel plasma livelli più elevati di HDL rispetto agli uomini. Il catabolismo delle HDL avviene con due meccanismi principali:

  • le HDL2 interagiscono con il recettore epatico scavenger receptor B1 (SR-B1) che estrae selettivamente esteri del colesterolo e le converte HDL3;
  • tramite l’azione della CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) si arricchiscono in trigliceridi e diventano suscettibili all’attività lipolitica della lipasi epatica, trasformandosi anche in questo caso in HDL3.

Le HDL contenenti anche Apo E possono essere internalizzate a livello epatico via recettore apo B/apo E. Infine, le HDL piccole possono essere escrete a livello renale.

Nonostante il più temuto sia l’aumento delle LDL, non è da sottovalutare il riscontro di elevati valori di HDL.

Un aumento delle HDL plasmatiche con valori superiori al 90° percentile della distribuzione dei valori nella popolazione di appartenenza si definisce iperalfalipoproteinemia.

Purtroppo non può essere assunto il principio che, se ai bassi livelli di colesterolo HDL si può correlare un incremento del rischio cardiovascolare, a livelli molto elevati si associa invece una riduzione del rischio cardiovascolare. In effetti diversi studi epidemiologici hanno dimostrato l’esistenza di un associazione fra colesterolo HDL e malattia coronarica in soggetti con livelli molto alti. La causa monogenica più comune di iperalfalipoproteinemia è il deficit di CETP: in tale condizione le HDL non sono in grado di smaltire gli esteri di colesterolo, aumentano le loro dimensioni e sono catabolizzate più lentamente.

Altre cause di aumento delle HDL sono:

  • Alcol: l’ingestione moderata di alcol aumenta il livello di HDL.
  • Assunzione di steroidi sessuali: gli estrogeni inducono un incremento delle VLDL e delle HDL, in particolare le HDL2.

 

FONTI:

Malattie cardiovascolari, O’Rourke-Walsh-Fuster

Malattie del sistema cardiovascolare, Longo-Fauci-Kasper-Hauser-Jameson-Loscalzo

Aterosclerosi-Fattori di rischio e trattamento, P.W.F.Wilson

Medicina interna sistematica, C. Rugarli

 

 

Marco Giglia