Dislipidemia: di cosa si tratta?

Marco Giglia Cardiologia

Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico che si manifesta con un aumento (iperlipoproteinemia) o una riduzione (ipolipoproteinemia) della concentrazione delle lipoproteine plasmatiche e/o una loro alterazione qualitativa. Nella pratica comune si parla di dislipidemia mista per indicare un’alterazione quantitativa di più classi di lipoproteine.

Uno dei più grandi problemi della dislipidemia è che questa risulta asintomatica. Eventuali segni e sintomi si manifestano quando è presente una malattia aterosclerotica: ictus cerebri, angina pectoris, claudicatio intermittens per fare alcuni esempi. E’ importante quindi arrivare alla diagnosi precocemente tramite esami di routine, soprattutto negli individui con fattori di rischio (obesità, diabete, etc).

Cosa sono i lipidi?

I lipidi svolgono importanti funzioni a livello cellulare e, in particolare, i fosfolipidi e il colesterolo rappresentano elementi strutturali delle membrane cellulari, mentre i trigliceridi e gli acidi grassi liberi costituiscono importanti fonti energetiche per la cellula. Nel plasma (componente liquida del sangue), i lipidi sono trasportati all’interno di particelle quasi sferiche denominate lipoproteine, dove si associano a proteine idrofiliche (si legano alle molecole d’acqua) definite apolipoproteine (Apo). Queste sono sia componenti strutturali delle lipoproteine sia ligandi di recettori di membrana; inoltre, le apo fungono da attivatori o inibitori di enzimi o sistemi di trasporto. I lipidi meno idrofobici come i fosfolipidi e il colesterolo libero costituiscono lo scheletro esterno delle lipoproteine, mentre i lipidi con elevata idrofobicità (colesterolo esterificato e trigliceridi) formano il core delle particelle. Con la tecnica dell’ultracentrifugazione è possibile distinguere almeno 6 classi di lipoproteine:

  • Chilomicroni: hanno una bassa densità e sono costituiti principalmente da trigliceridi (90-95%) di origine alimentare; presentano l’apolipoproteina  Apo B-48;
  • VLDL (very low density lipoprotein): trasportano il 60% di origine endogena e alimentare, maggior colesterolo esterificato e libero, fosfolipidi; l’apolipoproteina è Apo B-100;
  • IDL (intermediate density lipoprotein): sono proteine di conversione, non hanno alcun ruolo funzionale;
  • LDL (low density lipoprotein): fondamentali nella diagnostica perchè contengono per il 10% trigliceridi e per il 48% colesterolo (40% libero, 8% esterificato: questo rapporto rende conto della patogenicità di questa proteina), contengono Apo B-100 e si formano dalle VLDL>IDL>LDL;
  • HDL (high density lipoprotein): si formano nel fegato, contengono il 2-3% di trigliceridi, il 5% di colesterolo libero e il 15% di colesterolo esterificato, l’apolipoproteina è Apo A-1; sono “protettive”, un’alta concentrazione “ripara” dal rischio aterosclerotico;
  • Lipoproteina A: importante nell’accelerare il processo coagulativo, è un fattore protrombotico.

I nomali valori ematici (profilo lipidico) sono:

  • Colesterolo normale: <200 mg/dl
  • LDL normali: 130 mg/dl (100mg/dl se fattori di rischio coronarici)
  • LDL elevati: 130-160 mg/dl
  • LDL molto elevati: >160 mg/dl
  • HDL : >40 mg/dl (uomo) ~ >45 mg/dl (donna)
  • APOA-1: > 100-200 mg/dl
  • APOB-100: 60-160 mg/dl
  • Trigliceridi: compresi tra 150 e 200 mg/dl

Quali sono le cause di dislipidemia?

La dislipidemia può essere classificata in primitiva e secondaria:

  • le forme primitive sono causate da alterazioni metaboliche ereditarie di tipo monogenico o poligenico, coinvolgenti uno o più geni attivi nel metabolismo lipoproteico; sono comunque anche sensibili a influenze ambientali di tipo alimentare;
  • le forme secondarie sono dipendenti dalla presenza di un’altra malattia primitiva, che ha come conseguenza un’alterazione del metabolismo lipidico, o dall’utilizzo di farmaci o altre sostanze esogene che possono interferire sulle medesime vie metaboliche.

Frederickson e Levy hanno classificato per primi le iperlipoproteinemie secondo il tipo di particelle lipoproteiche che si accumulano nel sangue (dal tipo I al V), questa classificazione delle dislipidemie fu proposta nel 1967 e successivamente fu fatta propria dall’Organizzazione mondiale della Sanità (OMS).

Essa distingue sei profili lipoproteici plasmatici (fenotipi) caratterizzati in base all’aumento selettivo di alcune classi lipoproteiche.

  • L’iperlipoproteinemia di tipo I è caratterizzata da un aumento di chilomicroni e viene pertanto definita iperchilomicronemia o anche ipertrigliceridemia esogena, in quanto sono aumentati i trigliceridi di provenienza alimentare. I soggetti affetti mostrano caratteristicamente un aumento dei chilomicroni plasmatici dopo un pasto contenente grassi, che non è transitorio ma prolungato, e tale che il siero appare ancora lattescente oltre 12 ore dopo l’assunzione di cibo.
  • L’iperlipoproteinemia di tipo IIa è caratterizzata da un aumento delle LDL e, quindi, del colesterolo esterificato, che viene trasportato da tali lipoproteine.
  • L’iperlipoproteinemia di tipo IIb rappresenta una variante della forma IIa, in cui, oltre all’aumento di LDL e quindi di colesterolo esterificato, si ha un incremento anche delle VLDL contenenti trigliceridi.
  • Nell’iperlipoproteinemia di tipo III si osserva un aumento sia del colesterolo sia dei trigliceridi, in assenza di incremento di alcuna lipoproteina normale; di fatto in questa forma di iperlipoproteinemia sono aumentati i remnant VLDL, cioè i prodotti intermedi derivanti dalla scissione delle VLDL a opera della lipasi delle lipoproteine, e contenenti sia colesterolo sia trigliceridi.
  • L’iperlipoproteinemia di tipo IV è caratterizzata da un aumento delle VLDL e quindi dei trigliceridi come, sia nell’iperlipoproteinemia di tipo I. Nel primo caso, tuttavia, si tratta di un aumento dei trigliceridi di origine esogena presenti nei chilomicroni, mentre nel tipo IV di quelli endogeni, sintetizzati dal fegato e veicolati dalle VLDL.
  • L’iperlipoproteinemia di tipo V è caratterizzata da un aumento dei trigliceridi sia endogeni sia esogeni, cioè interessa sia i chilomicroni sia le VLDL, e può essere considerata come una combinazione della forma I e della forma IV .

Cos’è la dislipidemia familiare?

Si tende ad indicare con il termine “dislipidemia familiare” le forme primitive di dislipidemia causate da alterazioni di tipo genetico-ereditarie che ricorrono nell’ambito di una famiglia.

Le iperlipoproteinemie primitive oggi note sono:

  • Ipercolesterolemia familiare: l’ipercolesterolemia familiare (FH, Familial Hypercholesterolemia) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante provocata dalla mutazione del gene che codifica per il recettore delle LDL (LDL-R), localizzato sul cromosoma 19, che impedisce o altera il legame con la lipoproteina LDL o con frazioni lipoproteiche contenenti apo B100 o apo E.
  • Familiar detective apo B: è simile all’ipercolesterolemia familiare ed è trasmessa con modalità autosomica dominante, è provocata da mutazioni a carico del gene che codifica per l’apoproteina B100, localizzato sul cromosoma 2p24, che ne determinano un’anomalia di conformazione, riducendo l’affinità di legame dell’LDL con il suo recettore. Il ridotto catabolismo provoca una maggiore permanenza in circolo delle LDL, con incremento della colesterolemia, anche se inferiore a quella presente nella FH, e aterosclerosi in età precoce..
  • β-sitosterolemia: è un disordine raro, a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzato dalla presenza di elevate concentrazioni plasmatiche di steroli vegetali (sitosterolo, campesterolo, stigmasterolo, avenosterolo e stanoli 5α-saturi), compreso il colesterolo, e un difetto dell’escrezione di steroli con la bile.
  • Ipercolesterolemia autosomica dominante di tipo 3 ipercolesterolemia autosomica recessiva.
  • Ipercolesterolemia familiare poligenica: nell’eziopatogenesi sono stati chiamati in causa vari meccanismi: la ridotta clearance delle LDL plasmatiche, un’aumentata sintesi epatica delle VLDL o una combinazione di tali fattori che si traducono in un’incapacità a mantenere un assetto lipidico normale in occasione di stress alimentari, come un esagerato apporto calorico associato a un eccesso di grassi saturi e di colesterolo.
  • Iperlipidemia familiare combinata (FCHL): è generalmente caratterizzala da livelli plasmatici di trigliceridi, VLDL e colesterolo LDL moderatamente elevati e ridotti livelli di HDL. È la forma ereditaria più comune fra le alterazioni del metabolismo lipidico, essendo presente in circa 1 su 200 soggetti. La malattia è autosomica dominante e i membri affetti della famiglia possono presentare uno dei tre possibili fenotipi: 1) elevati livelli plasmatici di LDL; 2) elevati livelli plasmatici di trigliceridi, dovuti all’aumento del VLDL; 3) elevati livelli plasmatici sia di LDL sia di VLDL Un aspetto classico di FCHL è che il profilo lipidico può passare nel tempo da uno all’altro di questi tre fenotipi e può dipendere da fattori come la dieta.

Qual è il trattamento non farmacologico della dislipidemia?

Il trattamento non farmacologico prevede dieta, assunzione di cibo e integratori, perdita di peso ed esercizio fisico.

Le modificazioni dietetiche sono un’importante componente del trattamento della dislipidemia:

  • nei soggetti con elevati livelli di LDL dovrebbe essere ridotto l’introito di acidi grassi saturi e di colesterolo.
  • negli individui con ipertrigliceridemia dovrebbe essere diminuito l’introito di carboidrati semplici, se la condizione è grave (trigliceridi>1000 mg/dl) è estremamente importante la riduzione dell’introito di grassi totali.

La dieta più diffusa per abbassare il livello di LDL-C è la “Step 1 diet” elaborata dall’American Heart Association; nella maggior parte dei pazienti che seguono questa dieta si osserva un decremento relativamente modesto (< 10%) dei livelli plasmatici di LDL-C, senza perdita di peso associata; quasi tutte le persone presentano una diminuzione dei livelli plasmatici di HDL-C con una riduzione della quantità di grassi totali e saturi introdotti con la dieta.

Certi alimenti e alcuni integratori dietetici sono associati a una modesta riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo:

  • lo stanolo vegetale e gli esteri degli steroli sono presenti in una grande varietà di cibi quali gli spuntini, i condimenti per le insalate e gli snack;
  • gli steroli vegetali e gli esteri degli steroli interferiscono con l’assorbimento del colesterolo e riducono i livelli plasmatici di LDL-C di circa il 10% se assunti tre volte al giorno
  • l’integrazione della dieta con semi di psyllium, proteine della soia o riso rosso di lievito cinese (che contiene lovastatina) può avere un modesto effetto ipocolesterolemizzante.

Altri approcci di tipo erboristico, come il guggul (noto anche come albero della mirra), non hanno mostrato capacità di ridurre l’LDL-C. Non sono stati ancora effettuati studi clinici controllati per valutare se le combinazioni di opzioni non farmacologiche possano avere effetti additivi o sinergici.

II trattamento dell’obesità, se presente, può avere un impatto favorevole sui livelli plasmatici di lipidi e dovrebbe sempre essere attivamente incoraggiato e attuato. Nei soggetti obesi, dopo un calo ponderale, i trigliceridi plasmatici tendono a diminuire e i livelli di HDL tendono ad aumentare. Anche il regolare esercizio fisico aerobico può avere un effetto positivo sui lipidi e ciò è in larga misura dovuto al calo ponderale che ne deriva. Nella maggior parte dei soggetti l’esercizio aerobico ha un effetto molto modesto sull’aumento dei livelli di HDL, ma comporta anche benefìci cardiovascolari che si estendono oltre gli effetti sui livelli plasmatici dei lipidi.

Quali farmaci vengono utilizzati in caso di dislipidemia?

Nel tempo sono stati scoperti e testati numerosi farmaci utili nel trattare la dislipidemia, sia in singola somministrazione che in associazione con altri farmaci. Sono anche il cardine del trattamento delle patologie cardiovascolari grazie al loro effetto anti-aterosclerotico.

Le statine sono inibitori dell’IMG-CoA reduttasi, un enzima limitante nella biosintesi del colesterolo; la sua inibizione, pertanto, conduce a una diminuzione della sintesi del colesterolo. Attraverso l’inibizione del la biosintesi del colesterolo, le statine accelerano la rimozione delle LDL circolanti, con conseguente riduzione dose-dipendente. Le statine riducono anche i trigliceridi plasmatici con una modalità dose-dipendente; e hanno un modesto effetto, non dose-dipendente, sull’HDL-C (dal 5 al 10%). Le statine sono ben tollerate e possono essere assunte sotto forma di coni presse giornaliere. Possibili effetti collaterali includono dispepsia, cefalea, affaticamento e dolori muscolari o articolari. Si manifestano raramente gravi miopatie e rabdomiolisi.

L’ezetimibe è un inibitore dell’assorbimento del colesterolo che si lega direttamente a NPCL1, una proteina espressa dalle cellule intestinali e la inibisce, bloccando così l’assorbimento intestinale di colesterolo. Le conseguenze dell’inibizione dell’assorbimento intestinale di colesterolo sono la riduzione del colesterolo epatico e l’incremento de l’espressione del recettore delle LDL. Gli effetti su trigliceridi e HDL sono minimi e non è riportato alcun effetto sul sistema cardiovascolare. L’ezetimibe è il farmaco da preferire in associazione con statine in pazienti che richiedono un’ulteriore riduzione delle LDL ed è anche ampiamente utilizzato in soggetti intolleranti alle statine.

I sequestranti degli acidi biliari si legano agli acidi biliari nell’intestino e ne favoriscono l’escrezione con le feci. Al fine di mantenere un adeguato pool di acidi biliari, il fegato indirizza il colesterolo verso gli acidi biliari. Di questi farmaci fanno parte colestiramina, colestipolo e colesevelam , e possono indurre un aumento dei trigliceridi plasmatici. Per questo motivo i pazienti con ipertrigliceridemia non dovrebbero essere trattati con le resine.

L’acido nicotinico o niacina è una vitamina del complesso B che per decenni è stata utilizzata come farmaco modificatore dei lipidi. È in grado di ridurre il flusso di acidi grassi non esterificati (NEFA) al fegato, causando una ridotta sintesi epatica di trigliceridi e diminuita secrezione di VLDL. Tuttavia presenta numerosi effetti collaterali, seppur non gravissimi.

I derivati dell’acido fibrico, o fibrati, sono agonisti del PPARalfa, un recettore nucleare coinvolto nella regolazione del metabolismo glucidico e lipidico. I fibrati stimolano l’attività lipoprotein lipasi (aumentando l’idrolisi dei trigliceridi), riducono la sintesi di apoC-lll (aumentando la rimozione dei residui lipoproteici) e possono ridurre la sintesi delle VLDL. I fibrati sono i farmaci più efficaci disponibili per ridurre i livelli di trigliceridi, e aumentano anche lievemente i livelli di HDL; hanno effetti variabili sulle LDL e in alcuni pazienti ipertrigliceridemia possono determinare incrementi dei livelli plasmatici di LDL.

Gli acidi grassi poli insaturi (polyunsaturated fatty acids, PUFA) della serie n-3 sono presenti in elevata concentrazione nel pesce e nei semi di lino. I PUFA n-3 sono stati concentrati in compresse e sono in grado di ridurre la trigliceridemia a digiuno. In alcuni pazienti l’olio di pesce può indurre un aumento di LDL-C. L’integrazione con olio di pesce può essere associata all’uso di fibrati, niacina o statine nel trattamento dell’ipertrigliceridemia. In pazienti con malattia cardiovascolare una dose più bassa di omega 3 (circa 1 g) è stata associata a una riduzione di eventi cardiovascolari.

Quando vanno utilizzati i farmaci in caso di dislipidemia?

La decisione di utilizzare la terapia medica in caso di dislipiemia dipende dal livello di rischio cardiovascolare. Un modo efficace per stimare il rischio assoluto di un evento cardiovascolare nei 10 anni è l’uso di un sistema a punti, basato sul database del Framingham Heart Study. Gli individui con rischio assoluto di malattia cardiovascolare superiore al 20% a 10 anni sono considerati “a rischio equivalente di malattia cardiovascolare”. Le attuali linee guida raccomandano:

  •  ridurre il livello di LDL a meno di 100 mg/dl nei pazienti con malattia cardiovascolare conclamata, altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (aneurismi aortici, malattie periferiche vascolari o malattie cerebrovascolari), diabete mellito, oppure con rischi equivalenti alla malattia cardiovascolare;
  • ridurre l’LDL a meno di 70 mg/dl nei pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare.
  • ridurre i livelli di LDL a meno di  130 mg/dl nei pazienti moderatamente a rischio,
  • i pazienti con livelli plasmatici di LDL molto elevati (>190 mg/dl) devono essere fortemente considerati candidati alla terapia farmacologica anche se il loro rischio assoluto di malattia cardiovascolare a 10 anni non è molto alto.

La decisione di iniziare una terapia farmacologica in soggetti con dislipidemia ma con livelli di LDL compresi fra 130 e 190 mg/dl può essere difficile, sebbene è raccomandabile evitare un trattamento farmacologico nei soggetti che non sembrano a rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare. Altri parametri clinici possono contribuire alla decisione del tipo di terapia da adottare: per esempio, bassi livelli di HDL (<40 mg/dl), la diagnosi di una sindrome metabolica, altri riscontri di laboratorio (come elevati livelli plasmatici di apoB o proteina C- reattiva).

Il trattamento farmacologico è anche indicalo in quei soggetti con dislipidemia caratterizzata da trigliceridemia a livelli superiori a 1000 mg/dl. L’obiettivo è di ridurre i trigliceridi plasmatici a meno di 500 mg/dl per prevenire il rischio di pancreatite acuta. Quando i trigliceridi sono intorno a 500-1000 mg/dl la decisione di utilizzare la terapia dipende dal livello di rischio cardiovascolare.

 

FONTI:

Medicina interna sistematica, C.Rugarli

Principi di medicina interna sistematica, T.Harrison

Le basi farmacologiche della terapia, Goodman&Gilman

Marco Giglia