Cosa sono i fibrati?

Marco Giglia Cardiologia

I fibrati (derivati dell’acido fibrico) sono in genere i farmaci di prima scelta per il trattamento dell’ipertrigliceridemia grave e della chilomicronemia.

L’intervento principale in queste patologie consiste nel ridurre gli alcolici e il più possibile il contenuto di lipidi nella dieta, ma i fibrati possono agire come “coadiuvanti”:

  • aumentando da un lato l’eliminazione dei trigliceridi;
  • diminuendo dall’altro la sintesi epatica di trigliceridi.

Questi farmaci sembrano legarsi ai recettori nucleari che attivano la proliferazione dei perossisomi, o PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), che, a loro volta, controllano una varietà di funzioni cellulari, come il metabolismo glucidico, l’adipogenesi, il metabolismo lipidico e altro. La maggior parte dei fibrati hanno potenziali effetti antitrombotici (inibizione della coagulazione e stimolazione della fibrinolisi) che potrebbero anche spiegare i benefici a livello cardiovascolare con meccanismi non correlati ad alcuna attività ipolipidemizzante.

Il clofibrato, per problemi relativi alla sua sicurezza, è divenuto obsoleto. I derivati più utilizzati sono il fenofibrato, il bezafibrato e il gemfibrozil, conosciuti con i nomi commerciali FULCO, BIFAREN/NIBEZVAG, LOPID e molti altri.

Per quali malattie vengono usati i fibrati?

I fibrati sono i farmaci di scelta nei soggetti con grave ipertrigliceridemia e si possono  considerare per il trattamento in prima battuta nei soggetti con moderata ipertrigliceridemia  e per la disbetalipoproteinemia familiare (FDBL).

Si parla di ipertrigliceridemia in presenza di elevati livelli di trigliceridi nel sangue, è grave se i livelli sono > 1000 mg/dl, moderata se 500-1000 mg/dl. E’ causata da numerosi disturbi:

  • alterazioni genetiche;
  • diabete mellito: l’inadeguata azione dell’insulina riduce l’attività della LPL e incrementa la lipasi adipocitaria, con un conseguente iperafflusso di acidi grassi liberi verso il fegato;
  • sindrome nefrosica:  i valori di albuminemia sono particolarmente bassi, si assiste anche a un incremento della trigliceridemia;
  • consumo di alcolici: induce ipertrigliceridemia per aumento di sintesi e di secrezione epatica di VLDL a livello epatico;
  • uso di farmaci come beta-bloccanti, diuretici, steoridi sessuali e corticosteroidi.

La disbetalipoproteinemia è una forma di dislipidemia caratterizzata dalla presenza nel plasma di elevate concentrazioni di chilomicroni e, soprattutto, delle VLDL, determinata dalla presenza di una isoforma dell’apolipoproteina E (apo E2) che impedisce la normale trasformazione dei remnat dei chilomicroni in LDL. Si manifesta nei portatori dell’isoforma E2 in modo omozigote (E2/E2), tipicamente nell’età matura. La apo E permette la rimozione dei remnant dal circolo tramite la sua capacità di legarsi ai recettori specifici, la scarsa affinità giustifica l’accumulo di remnant in circolo. La disbetalipoproteinemia provoca un aumento dei trigliceridi e del colesterolo plasmatico, più marcata qualora si associ all’età postmenopausale o a condizioni morbose quali obesità, diabete scompensato o ipotiroidismo. I soggetti affetti da disbetalipoproteinemia presentano xantelasmi, xantomi tuberosi e tubero-eruttivi e xantomi striati palmari (strie giallastre delle pieghe interdigitali patognomonici della malattia). Si sospett la malattia quando esiste un aumento concomitante dei livelli di colesterolo e di trigliceridi, entrambi attorno ai 400 mg/dL. La certezza diagnostica si ha con l’isofocalizzazione elettrica delle apoproteine, con evidenza della omozigosi E2.

Come agiscono i fibrati?

Nonostante siano stati condotti ampi studi sull’uomo, i meccanismi attraverso i quali i fibrati determinano la riduzione dei livelli di lipoproteine o l’aumento di HDL rimane tuttora da chiarire. Studi recenti suggeriscono che molti effetti di questi composti sui lipidi plasmatici sono mediati dalla loro interazione con i recettori per gli agenti in grado di indurre proliferazione perossisomiale (PPAR), soprattutto sull’isoforma alfa espressa principalmente dal fegato e dal tessuto adiposo.

I fibrati riducono i livelli di trigliceridi attraverso:

  • aumento dell’attività delle lipoprotein-lipasi sulle VLDL e sui remnant dei chilomicroni;
  • ridotto flusso di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo con ridotta sintesi di trigliceridi;
  • aumento dell’eliminazione di colesterolo con la bile.

I soggetti ipertrigliceridemici trattati con fibrati eliminano più rapidamente dal circolo le LDL, in relazione al ridotto contenuto di trigliceridi della lipoproteina. La riduzione della trigliceridemia osservata è del 40%, con un concomitante incremento del colesterolo HDL del 10-15%. I livelli di colesterolo LDL si modificano durante il trattamento in rapporto ai valori di partenza; se modicamente elevati possono rimanere invariati; se nettamente elevati si riducono del 5-20%.

I fibrati sono assorbiti in modo rapido ed efficiente quando sono somministrati durante i pasti e in misura minore quando sono assunti a stomaco vuoto. Si distribuiscono ampiamente nell’organismo, soprattutto a livello di fegato, rene e intestino.

Quali sono gli effetti collaterali dei fibrati?

I fibrati sono farmaci in genere ben tollerati, si possono verificare effetti collaterali nel 5-10% dei soggetti in trattamento, ma il più delle volte non sono tali da determinare un’interruzione della somministrazione.

Gli effetti collaterali possono essere:

  • a livello gastrointestinale: nausea, dispepsia (dolore/fastidio a livello epigastrico), diarrea;
  • a livello cutaneo: orticaria, perdita di capelli, eruzioni cutanee;
  • sindrome miopatica con aumento della creatinkinasi (enzima presente nei muscoli, rilasciato nel sangue in seguito a lesione di questi), soprattutto nei soggetti che assumono anche statine;
  • aumento di transaminasi e fosfatasi alcalina (indici di malattia epatica), possibile formazione di calcoli biliari (i fibrati promuovono la secrezione del colesterolo nella bile);
  • stanchezza, mal di testa, impotenza.

I fibrati potenziano significativamente l’azione dei dicumarinici (come il warfarin) e di alcuni agenti ipoglicemizzanti; l’assetto coagulativo e i livelli di glicemia devono pertanto essere monitorati accuratamente nei pazienti in terapia con questi agenti. Sono contrindicati anche in caso di insufficienza epatica e/o renale.

Quali farmaci possono essere associati ai fibrati?

Bisogna fare un’importante considerazione: i farmaci ipolipemizzanti devono essere associati ad una dieta adeguata, altrimenti il trattamento è del tutto inutile. Trattamento dietetico a parte, per raggiungere gli obbiettivi terapeutici si possono associare più farmaci, come le statine e l’ezetimibe.

In particolare, il fenofibrato è risultato essere una molecola associabile alle statine per ottenere una riduzione della trigliceridemia e un incremento della colesterolemia HDL in quegli individui in cui persiste un alterato assetto lipidico, in particolare se affetti da dislipidemia mista o dalla tipica triade lipidica del diabete mellito (ipercolesterolemia, trigliceridi elevati e HDL basso, con LDL piccole, dense, particolarmente aterogene). Considerato che entrambi i farmaci hanno come possibile effetto collaterale l’insorgenza di miopatia, bisogna attenzionare assolutamente il dosaggio della statina associata e monitorare i livelli di creatinkinasi ogni 3 mesi, finchè non si raggiunge una situazione stabile.

Ezetimibe è il capostipite di una nuova classe di farmaci che inibiscono selettivamente l’assorbimento del colesterolo a livello intestinale, portando a una riduzione dei livelli di colesterolo LDL alla dose di 10 mg/die. L’utilizzo di ezetimibe è indicato in quei soggetti nei quali è necessaria un’ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo LDL per raggiungere gli obiettivi terapeutici e migliorare il rischio cardiovascolare.

 

FONTI:

Medicina interna sistematica, C.Rugarli

Principi di medicina interna sistematica, T.Harrison

Le basi farmacologiche della terapia, Goodman&Gilman