ANTICOAGULANTI E ANTIAGGREGANTI: cosa sono? a cosa servono?

Marco Giglia Cardiologia

La scoperta e l’adozione dei farmaci antiaggreganti e anticoagulanti ha aperto nuovi orizzonti nel trattamento e nella profilassi delle patologie cardiovascolari, migliorando la prognosi e la sopravvivenza in un gran numero di persone.

Emostasi e cascata coagulativa

L’emostasi è un processo fisiologico atto ad arrestare la perdita di sangue dai vasi danneggiati ed è caratterizzata da:

  • una fase vascolare in cui si ha la vasocostrizione (i vasi si restringono) per ridurre la perdita di sangue;
  • una fase piastrinica in cui le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato e formani il tappo emostatico;
  • dalla cascata della coagulazione: una “cascata” enzimatica, ovvero un concatenamento di reazioni dove il prodotto di una da inizia ad un’altra, il cui fine è l’attivazione del fattore X>Xa (la “a” sta per “attivato”).

I componenti della cascata della coagulazione sono detti fattori, e sono presenti nel sangue come precursori inattivi e come cofattori. La cascata avviene tramite due vie:

  • la vie estrinseca è innescata dal danno tissutale con l’attivazione di un fattore detto fattore tissutale;
  • la vie intrinseca viene innescata dal contatto del sangue con sostanze artificiali con attivazione del fattore XII (dodicesimo).

Le due vie convergono verso una via detta via comune: entrambe portano alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina, il quale rinforza il tappo piastrinico.

Anche l’endotelio vascolare svolge una sua funzione emostatica, in quanto possiede una superficie non trombogena (tende a non formare trombi) grazie ad un glicosamminoglicano simile all’eparina, l’eparan-solfato. Tuttavia l’endotelio in seguito a un danno tissutale rilascia sostanze trombogene come il fattore tissutale, il fattore di Von Willebrand e il PAI (inibitore dell’attivazione del plasminogeno).

Nello stesso momento in cui si innesca la cascata della coagulazione viene innescata anche la cascata della fibrinolisi, formando all’interno del coagulo plasmina che digerisce la fibrina.

La coagulazione può essere alterata in entrambi i sensi:

  • alterazioni della coagulazione in eccesso con trombosi venosa (trombo rosso): si utilizzano farmaci anticoagulanti;
  • alterazioni della coagulazione in eccesso con trombosi arteriosa (trombo bianco): si utilizzano famaci antiaggreganti piastrinici e fibrinolitici;
  • alterazione della coagulazione in difetto da cause genetiche (rare) o acquisite: si adottano terapie particolari.

Parametri ematochimici della coagulazione

Tramite il rilevamento di diversi parametri è possibile quantificare la capacità coagulativa di un soggetto. In genere il risultato è espresso in rapporto tra i tempi di coagulazione del soggetto in rapporto ai tempi normali. La provetta che contiene il sangue destinato allo studio della coagulazione ha tappo azzurro.

Il tempo di tromboplastina parziale attivata o aPTT esplora la via intrinseca e la via comune, l’intrvallo di normalità è tra i 20-35 s.

Il tempo di protrombina  PT o tempo di Quick esplora la via estrinseca e la via comune, si usa per monitorare le terapie con anticoagulanti orali (essendo i fattori della via estrinseca vitamina K dipendenti). L’intervallo di normalità è tra i 12-14 s.

Il tempo di trombina TT esplora i deficit solo del fibrinogeno, l’intervallo di normalità è 24-35 s.

L’International Normalized Ratio INR  è il tempo di protrombina standardizzato, cioè il rapporto tra il tempo di protrombina del soggetto e il tempo di protrombina normale elevato ad un coefficiente di standardizzazione detto indice di sensibilità internazionale (ISI). I valori normali corrispondono a 1 o quasi (0,9-1,1). Nelle terapie con anticoagulanti orali il rapporto deve essere mantenuto tra un intervallo maggiore, a seconda dell’indicazione (2-3, 2.5-3).

Il D-dimero è un prodotto della degradazione della fibrina, viene misurato per valutare l’efficacia della fibrinolisi, non ha valore diagnostico perchè non è specifico, ma ha valore predittivo negativo.

Farmaci antiaggreganti

I farmaci antiaggreganti piastrinici agiscono bloccando la fase piastrinica della coagulazione. Normalmente le piastrine aderiscono alle aree malate o danneggiate attraverso il fattore di Von Willebrand e cambiano conformazione, esponendo i recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Tramite questi e il rilascio di vari mediatori (come TXA2 e ADP) vengono richiamate e attivate altre piastrine, formando il tappo piastrico.

I farmaci antiaggreganti piastrinici sono indicati:

  • nell’infarto miocardico acuto in associazione con terapia trombolitica e/o terapia eparinica;
  • nella prevenzione primaria e secondaria dell’infarto miocardico;
  • nell’angina instabile;
  • nel mantenimento della pervietà dei bypass aorto-coronarici;
  • nella prevenzione dello stroke ischemico e delle sue recidive;
  • nella prevenzione delle riocclusioni arteriose in chirurgia vascolare degli arti inferiori;
  • nelle arteriopatie periferiche riducendo la mortalità globale cardiovascolare.

L’acido acetilsalicilico (aspirina o ASA) è il farmaco cardine del trattamento dei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI), essendosi mostrato in grado di migliorare la prognosi. Agisce inibendo in modo irreversibile la ciclossigenasi piastrinica (COX1), e di conseguenza inibisce l’attivazione delle piastrine per la riduzione della produzione del trombossano (aumenta l’espressione di GPIIb/IIIa). La somministrazione per via orale a lungo termine riduce l’insorgenza di malattia coronarica nei soggetti asintomatici, nei pazienti affetti da angina stabile cronica e in quelli che presentano o che sono sopravvissuti ad angina instabile e infarto del miocardio. A lungo termine, si verifica un aumento di emorragie dose-dipendente, dunque viene in genere utilizzata una formulazione gastroresistente alla dose di 75-162 mg al giorno. La somministrazione di questo farmaco dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti affetti da cardiopatia ischemica, in assenza di emorragia gastrointestinale, reazione allergica o dispepsia. (bruciore gastrico).

Un’altra classe di farmaci antiaggreganti sono le tienopiridine: plasugrel (conosciuto come Efient), clopidogrel (conosciuto come Plavix) e ticagrelor (conosciuto come Brilique). Sono antagonisti del recettore piastrinico dell’ADP P2Y12: l’ADP  è rilasciata dopo l’attivazione piastrinica e stimola l’espressione di GPIIb/IIIa favorendo l’aggregazione piastrinica. Il farmaco più studiato è il clopidogrel: apporta gli stessi benefici dell’aspirina nei pazienti con cardiopatia ischemica cronica stabile e può essere sostituito all’aspirina, se quest’ultimo determina l’insorgenza di effetti collaterali. Il clopidogrel combinato con l’aspirina inoltre riduce il tasso di mortalità e le manifestazioni di ischemia coronarica nei pazienti con sindrome coronarica acuta, così come riduce il rischio di formazione di trombi nei pazienti che si sottopongono all’impianto di uno stent in un’arteria coronaria.  Una tienopiridina poco utilizzata è la ticlopidina, in quanto causa neutropenia e trombocitopenia. Al fine di ridurre il rischio di emorragia gastrointestinale, è raccomandabile che un inibitore della pompa protonica sia prescritto per quei pazienti in trattamento combinato con clopidogrel e acido acetilsalicilico. 

Altri farmaci antiaggreganti piastrinici sono gli antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa: abciximab, tirofiban ed eptifibatide. Sono farmaci potenti che inibiscono la via finale comune dell’aggregazione piastrinica, non vanno utilizzati in associazione a terapia trombolitica ma sono spesso utilizzati in caso di rivascolarizzazione percutanea.

Il dipiridamolo è un farmaco che inibisce l’aggregazione piastrinica attraverso diversi meccanismi: inibisce la formazione di trombossano TXA2 e blocca la sintesi dell’adenosina. Assunta con l’aspirina ha effetti additivi; ha come effetto collaterale cefalea, vertigini e disturbi gastrointestinali, non sanguinamento.

Un altro farmaco utilizzato è l’epoprosterenolo, un agonista del recettore prostanoide che causa vasodilatazione e inibisce l’aggregazione piastrinica molto usato in caso di ipertensione polmonare.

L’indobufene è un farmaco derivato dall’acido butirrico chimicamente analogo ai FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), che però non ne presenta gli effetti collaterali ed esercita uno spiccato effetto antiaggregante attraverso l’inibizione reversibile e transitoria della ciclo-ossigenasi (COX-1).

Farmaci anticoagulanti

I farmaci anticoagulanti possono essere distinti in due categorie:

  • iniettabili (endovena o sottocute): come eparina e inibitori della trombina, agiscono immediatamente e vengono usati nelle terapie in acuto;
  • orali: come warfarin e acenocumarolo, agiscono dopo giorni e vengono usati nelle terapie in cronico.

L’eparina non è un singolo farmaco, ma comprende un’intera famiglia di molecole. Nel nostro organismo è fisiologicamente contenuta all’interno dei granuli dei mastociti. Le eparine vengono classificate in:

  • eparina non frazionata (UFH): come l’eparina sodica, può dare emorragia e trombocitopenia eparino-indotta (HIT);
  • eparina frazionata o a basso peso molecolare (LMWH): come l’enoxaparina (frammenti di eparina) e il fondaparinux (sintetico) hanno un minor rischio di emorragia ma sono nefrotossiche.

L’eparina non frazionata esercita l’effetto anticoagulante inibendo l’attivazione della trombina e del fattore Xa da parte dell’antitrombina III, o un’eparina a basso peso molecolare che agisce principalmente inattivando il fattore Xa. Le eparine a basso peso molecolare hanno il vantaggio che la loro somministrazione non necessita, al contrario dell’eparina non frazionata, di monitoraggio laboratoristico dello stato della coagulabilità del sangue (PTT)

L’eparina non frazionata va somministrata sottocute (con effetti ritardati) o endovena, in infusione continua; l’eparina a basso peso molecolare va somministrata sottocute, ha emivita più lunga e spesso i pazienti se le autoiniettano a casa.

Il fondaparinux, un inibitore diretto del fattore Xa, è equivalente come efficacia precoce all’enoxaparina, anche se sembra possa portare maggiori benefici, in quanto presenta un rischio minore di emorragia grave.

Gli inibitori della trombina somministrabili endovena sono:

  • irudina: derivato dalla sanguisuga mediterranea;
  • lepirudina: molto simile alla irudina, si lega in maniera irreversibile;
  • bivalirudina: conosciuta come Angiox, utilizzata in caso di inetrvento coronarico percutaneo.

In assenza di controindicazioni, anche una terapia anticoagulante è somministrata per alcuni giorni ai pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST.

Un farmaco utilizzato in caso di traumatismi minori è il sulodexide (noto come Vessel), costituito da una miscela di glicosamminoglicani (80% eparina + 20% dermatan solfato). La somministrazione può avvenire per via orale o parenterale.

Terapia anticoagulante orale (TAO)

La terapia anticoagulante “indiretta” viene condotta con la somministrazione di farmaci per via orale, per cui viene detta anche terapia anticoagulante orale. Gli anticoagulanti orali possono essere suddivisi in due categorie:

  • antagonisti della vitamina K necessitano del controllo periodico dell’INR;
  • i nuovi anticoagulanti orali (NAO), una classe di farmaci recentissima che non necessita del controllo della coagulazione ma hanno condizioni di prescrivibilità particolari.

L’azione principale della vitamina K è favorire la sintesi dei fattori della coagulazione, come i fattori II, VII, IX e X.  Gli antagonisti della vitamina K interferiscono con questa sintesi, e anche con le proteine C e S (vitamina K dipendenti). L’effetto della TAO non è immediato, si ha tra le 24 e le 36 ore successive.

I farmaci anti-vitamina K sono derivati dalla cumarina o dell’indandione, tra cui si possono distinguere anticoagulanti e emivita breve (acenocumarolo), media (warfarin) o lunga (fenprocumone). Richiedono dosaggi diversi a seconda del farmaco, della sensibilità individuale e del grado di anticoagulazione che si deve ottenere (valutabile con il parametro ematochimico INR).

Le indicazioni principali all’impiego di terapia anticoagulante orale sono:

  • trattamento e prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
  • fibrillazione atriale cronica in soggetti con età >60 anni o con valvulopatia;
  • presenza di protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche;
  • tromboembolismo arterioso ricorrente.

La durata della terapia varia da 3-6 mesi a durata indefinita. In caso di sovradosaggio o complicanze emorragiche è possibile somministrare vitamina K (sotto forma di fiale o compresse di Konakion).

Questa tipologia di farmaci può dare come effetti collaterali, oltre agli eventi emorragici, anche necrosi dei tessuti molli (necrosi da Coumadin) e cutanea e altre complicanze cutanee come orticaria e alopecia.

Durante la terapia è necessario attenzionare la dieta, in quanto alcuni alimenti contengono quantità variabili di vitamina K che possono interferire con la terapia: piselli, olive, spinaci, fagioli, cavoli, soia, carne, prodotti caseari e altri.

Nuovi anticoagulanti orali (NAO)

Recentemente sono state introdotte nuove molecole ad a attività anti-Xa (anti fattore decimo della coagulazione attivato) o antitrombinica utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso, degli eventi ischemici in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) o nella terapia della trombosi venosa profonda. I vantaggi di queste molecole sono rappresentati dalla loro somministrazione orale, il dosaggio fisso, la non necessità di un monitoraggio di laboratorio. Non esistono ancora tuttavia antidoti specifici (ad eccezione del dabigatran) in caso di sovradosaggio o complicanze emorragiche.

L’apixaban (conosciuto come Eliquis), il rivaroxaban (noto come Xarelto) e l’edoxaban (nuovo, oto come Lixiana) sono nuovi inibitore del fattore Xa risultati efficaci nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi e a morte dovuta a qualsiasi causa nella profilassi nei pazienti sottoposti a intervento di artroprotesi all’anca o al ginocchio (con un risultato superiore all’enoxaparina). Non constano di un antidoto (l’antidoto del rivaroxaban è in fase terminale di studio), possono essere utilizzati in caso di sovradosaggio o complicanze concentrati di fattore VII ricombinante.

Il dabigatran (conosciuto come Pradaxa) è un inibitore diretto, reversibile della trombina, sia lbera sia legata alla fibrina. Possiede un antidoto, ovvero l’anticorpo monoclonale Idarucizumab.

Farmaci trombolitici

I farmaci trombolitici stimolano fortemente la trombolisi, sono stati a lungo la terapia d’attacco dell’infarto del miocardio mentre oggi sono utilizzati soprattutto per infarti o ictus di vasi distali. Ha senso somministrarli entro poco tempo dall’evento ischemico, altrimenti gli effetti dell’ischemia diventano manifesti e non serve più sciogliere il trombo. Si possono identificare:

  • trombolitici di prima generazione: ne fanno parte la streptochinasi (prodotti dagli streptococchi) e l’urochinasi;
  • trombolitici di seconda generazione: sono più selettivi, come l’alteplasi e tenecteplasi;
  • trombolitici in fase di sperimentazione.

Farmaci antiemostatici o antifibrinolitici

I farmaci antiemostatici (o antifibrinolitici) sono utilizzati per bloccare le emorragie. Il più famoso e utilizzato è l’acido tranexanico (meglio conosciuto come Tranex o Ugurol), il quale blocca la conversione del plasminogeno in plasmina. E’ disponibile in compresse o fiale con cui si imbevono in genere i tamponi usati per bloccare l’epistassi (fuoriuscita di sangue dal naso).

L’acido amminocaproico, disponibile per endovena o per via orale, viene utilizzato in genere in caso di emorragie importanti post-intervento chirurgico o per disordini genetici della coagulazione.

 

 

FONTI:

Medicina interna sistematica, Claudio Rugarli

Principi di medicina interna, Tinsley R. Harrison

Patologie acute cardiache, Fouster-O’Rourke-Walsh-PooleWilson

Farmacologia, Rang&Dale

Core Curriculum-Ematologia, Castoldi-Liso

 

 

Marco Giglia